2021年8月，弈柯莱生物和通化东宝合作的中国首个使用生物合成技术的西格列汀仿制药获批，成为了中国正式接受利用合成生物的方法制造、生产医药类的产品的标志性事件。
合成生物学，是通过工程化的思路，对生物体功能代码，如酶、合成途径，及底盘细胞的代谢调控网络等进行重编以设计出带有新型功能的生命体，并完成特定用途的一门崭新科学。
把DNA当做程序语言，输入细胞，创造出人类想要的生命。随着2010年第一个人工合成细胞“辛西娅”的诞生，尽管其属性饱受质疑，但跨越三座技术大山的合成生物学也由此被不少科学家视为打开“未来世界”大门的钥匙——科幻电影的场景或将照进现实。
当其颠覆性的潜力被世人所看到，在这数十年中，海外的合成生物学公司也纷纷冒头。2015年，弈柯莱生物作为中国较早从事合成生物学的公司，开始了在医药、农业等领域的探索。2021年，经过十余年发展，拥有“上帝视角”的合成生物学迎来了爆发的一年。诸如弈柯莱生物等中国合成生物学公司走到了资本眼前。当美国的合成生物学龙头Gingko Bioworks上市，市值达200亿美元，国内的资本也有了“对标”。
根据Synbiobeta的统计，仅2021年第一季度，合成生物学领域的投资就超过2009至2019年11年的总额，仅略低于2020年全年的金额，预计2021年投资可达约360亿美元。眼下，弈柯莱生物也在完成近3亿元的C轮融资后，筹划拟科创板上市。
值此时机，亿欧大健康专访了弈柯莱生物董事长罗煜和弈柯莱（台州）药业有限公司副总经理、高级研发工程师冯庆梅，试图探寻首个使用生物合成技术的西格列汀仿制药是如何赢得监管的认可，以及在产业发展如火如荼的今天，弈柯莱生物的商业模式和竞争壁垒如何让其站稳脚跟？未来合成生物学又会有哪些新突破？
研发到生产一体化，踏足空白地
自2019年4月以来，中国陆续面向全国推行药品集中采购并实现常态化，作为我国医保控费有效的政策之一，集采的药品实现平均价格降幅超50%。不过，在惠及国民的同时，也对制剂厂和原药厂提出了更高的成本控制要求。
此时，效率高、成本低、绿色环保的合成生物技术便映入了这些药企的眼帘。国内糖尿病药物龙头企业通化东宝更是在政策推行之前，于2018年10月找到了弈柯莱生物沟通合作，准备选择一项合成生物技术来研制西格列汀的仿制药。
罗煜指出，相较于传统化学合成手段，合成生物技术可以大幅度降低成本，而在排放上，也更为绿色环保。与此同时，西格列汀仿制药最难被攻坚的中间体（R）-Boc丁酸，弈柯莱生物早在前一年就将推动其在美国和欧盟合成生物工艺的申报。万事俱备，通化东宝和弈柯莱生物的合作便是水到渠成的事情了。
从研发到获批，首个使用生物合成技术的西格列汀仿制药仅用了不到两年的时间。据了解，该药物是CDE近年来批复的首个使用非水解酶类生物合成的医药品种。也是2020年初四部门联合发布《推动原料药产业绿色发展的指导意见》鼓励绿色技术制造后的首个获批基于生物合成的医药品种。
负责该项目的冯庆梅为亿欧大健康还原了当时提交审批和最终获批的细节。她表示，今年5月25日，他们去药审中心进行答辩。“他们评估我们申报的生物转氨酶是一种降低成本的全新技术，于是邀请生物合成行业内的著名专家，组织了评审会。”
事实上，从技术角度来看，西格列汀仿制药的技术壁垒涉及研发端和生产端两方面。而这正是基于弈柯莱生物花了五年多时间搭建的研发生产一体化平台。根据合成生物学的研发逻辑，弈柯莱生物在五年间建立了10个平台，包括智能设计平台、酶工程、基因工程平台、合成测序、细胞铸造、药物创新、发酵工程、生物反应工程、分离工程、化学合成。据罗煜介绍，前面六个平台皆偏向于研发，而后四个则注重生产。
罗煜透露，西格列汀仿制药的研发使用了无细胞生物合成的方式。目前，合成生物学主要有两种产业化实现路径，一是常说的细胞工厂生物合成，它的关键技术是整个过程中酶的改造、合成途径的拼接和设计、底盘细胞的编辑改造。这三个层面的研发难度和投入都相对较大，且周期长，但研发出来后便是一本万利。
而相较于常见的细胞工厂生物合成，罗煜表示，无细胞合成，主要是以化学加酶的形式去生物合成，较少考虑胞内代谢网络的调控、能量平衡以及对产品的耐受性等因素，更多聚焦于酶的本身。
目前，弈柯莱生物同时拥有这两项合成生物学技术，罗煜指出，对于选择哪项技术来研制产品，最终要综合判断合作项目对于技术、成本、时间方面等的要求。
具体到此次与通化东宝合作的西格列汀仿制药，“由于西格列汀在自然界并不存在，所以就需要利用合成生物学的平台，尤其是酶工程平台和AI平台，来改造自然界本来就没有活性的转氨酶，使其通过人工进化，最终打造出西格列汀的手性核心——中间体（R）-Boc丁酸。”他说。
而在这个过程中，弈柯莱生物约5万个实体酶的数据库以及基于AI的人工智能设计平台和高通量筛选平台，成为了项目研发成功的关键。罗煜指出，无论是细胞工厂生物合成还是无细胞合成，酶的设计均是最大的难点。“未来3-5年内，随着大量AI技术的运用和大家对酶认知的提升，酶的设计应该会迎来重大突破，届时就可以将合成生物的研发周期缩短近一半。”
不过，相较于研发端，生产端和落地或许才是评价合成生物学产品的关键。“不管技术有多先进，合成生物学能否成功，发挥颠覆性的作用，还是要看能否实现规模化的制造。”罗煜坦言，“目前，无论是海内外，合成生物学生产端鲜少有人涉足，国外几家龙头企业也都集中于研发端。”
生产端的难点，在于合成生物学是多学科之间高度交叉的新兴领域，在制造方面近乎没有现成的模板可供参考。而在罗煜看来，弈柯莱生物也算得上是国内最早参与合成生物学方向的创业公司之一。最终，西格列汀仿制药之所以能够获批，除了在多方共同推动下，产品已经产业化，并与海外龙头医药企业有合作，是最终获批的关键之一。
据冯庆梅介绍，弈柯莱生物目前在浙江台州落成了一个GMP工厂，而与GMP系统搭配的，则是一套完整的适合合成生物学技术的质量管理体系。在冯庆梅眼中，这是弈柯莱生物在众多合成生物企业中的另一特色所在。“这相当于我们在生物合成领域建立起了一套标准，未来其它的生物合成药物可能都需要参照这套的标准来执行。”
十年发展，猛然爆发的合成生物学去往何处？
目前，在药品市场方面，弈柯莱生物更多选择了心血管类、糖尿病类及抗癫痫类药物领域。
之所以会选择上述领域，罗煜解释称，合成生物学可以颠覆传统的生产方式，带来的是“降维打击”。
不过眼下，在弈柯莱生物未来的规划中，随着在农业、营养健康等领域的投入增大，尽管医药仍是其发展重点，但占比已逐渐降低。而在创立之初，医药却是弈柯莱生物的发家法宝。
2015年，兴起于上世纪70年代的合成生物学在攻克三座技术大山（基因测序、基因合成和基因编辑）三年后，优势凸显，市场教育也进入到一个相对成熟的发展阶段。这一年，弈柯莱生物几位创始人选择了从较为熟悉的医药领域入手，开始将合成生物学产业化。
2018年，弈柯莱生物开始了第一轮融资。但彼时，国内资本对合成生物学尚不熟悉，甚至一些合成生物企业会被误认为是药企。“我们使尽了浑身解数来证明我们并非药企，而是以技术平台和产品平台为导向的企业，是可以用合成生物技术做更多东西的平台。”罗煜笑道。最终，少部分有前瞻性思维的资方看中了这个前沿方向，弈柯莱生物才完成了天使轮融资。
2021年5月，美国合成生物学企业龙头Gingko Bioworks赴纳斯达克上市，实现市值200亿美元，一下子刺激了国内资本。当时，早已于2010年登陆纳斯达克的Amyris也在过去一年中，股价上涨了超500%。
当市场教育发展到一定阶段，以及有了Gingko Bioworks和Amyris作为对标和标杆，2021年，合成生物学领域迎来了爆发的一年。Synbiobeta的数据统计，仅2021年第一季度，合成生物学领域的投资就超过2009至2019年11年的总额。细看国内，凯赛生物早已登陆科创板，弈柯莱生物则在5月份完成了3亿元的C轮融资后，开启了上市征程。
在罗煜看来，合成生物学在这一年爆发，可谓天时地利人和。就在9日，国家发展改革委、工业和信息化部联合发布了《关于推动原料药产业高质量发展实施方案的通知》，明确提到了要加快合成生物学等先进技术的开发应用，确保新形势下原料药产业高质量发展，医药产业核心竞争力能得到进一步提升。“弈柯莱生物花了五六年时间，已经通过产业化展现出合成生物学的颠覆性。”他说，“未来一定会有更多的合成生物学公司成立，有竞争才有进步。”
他也表示，在资本热捧以及合成生物学即将如雨后春笋般崛起的大背景下，弈柯莱生物将持续加大核心技术壁垒的构筑，同时还将加快技术产业化落地，以期形成更广阔的市场区隔。“在合成生物学行业，最终成功与否，还是要看技术能否成功实现商业化并进行规模化生产。”罗煜如此说道。