本文转自实验小白微信公众号
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实验小白
截至2021年11月11日，31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团累计报告接种新冠病毒疫苗236403.2万剂次，超过11亿人接种新冠病毒疫苗。其中绝大多数接种国产灭活疫苗。该疫苗是用非洲绿猴肾（Vero）细胞进行病毒培养扩增，经β丙内酯灭活病毒，保留抗原成分以诱导机体产生免疫应答，并加用氢氧化铝佐剂以提高免疫原性。国产灭活疫苗主要有以下三种品牌：
国药集团中国生物北京生物制品研究所有限责任公司（北京所，下文的研究对象）。
武汉生物制品研究所有限责任公司（武汉所）。
北京科兴中维生物技术有限公司（科兴中维）。
从目前情况来看，包括我国灭活疫苗在内的全球多款新冠疫苗都不能有效阻断新冠病毒的感染和传播。之前有研究称，新冠疫苗可有效减少新冠病毒感染者的重症发生率，其可能的原理是疫苗诱导出的中和抗体可在机体免疫反应激活之前有效限制病毒复制和扩散。但是新冠疫苗最终能否降低患者体内的病毒载量，亟待研究。
更为重要的是，对于新冠病毒疫苗的副作用仍知之甚少。尤其是全国多地已启动3-11岁儿童接种新冠病毒疫苗。
近日，上海东方医院院长刘中民教授团队在《Cell Discovery》杂志发表题为“Comprehensive investigations revealed consistent pathophysiological alterations after vaccination with COVID-19 vaccines”，详细解析了国药新冠灭活疫苗引起接种者病理生理学改变。
受试人群及分组
11名不同性别的健康年轻人（7名男性，4名女性）被纳入了此项研究。他们年龄在24-47岁，接种的都是两针剂的灭活疫苗（Vero Cell），并根据接种两针疫苗的时间间隔划入A组（间隔14天，5人）和B组（间隔28天，6人）。
打了新冠疫苗后到底能“管”多久？
为了研究这一问题，作者对受试者接种疫苗后不同时间节点血浆样本中的IgM和IgG滴度进行追踪测定。结果提示，在接种第二针疫苗前，所有人血浆中都无法检测到IgG。这也提示两针剂的新冠疫苗如果只接种了第一针，起到的保护效力可能很弱。而间隔14天接种第二针的A组，IgG的水平在初次接种后第28天达到高峰，此后快速下降，在90天时已经降低至峰值的30%。与之相较，间隔28天接种第二针的B组，IgG水平在初次接种后第40天达到高峰，此后可维持在较高水平，直到第56天开始下降，在第90天时仍能维持在峰值50%的水平。
能不能抗新冠病毒，保护性中和抗体的水平更为重要。作者进一步检测了受试者血浆中特异性anti-SARS-CoV-2保护性中和抗体IgG滴度。结果显示，B组（间隔28天）相较于A组（间隔14天），保护性中和抗体IgG滴度上升更明显。但是，和新冠确诊者相比，接种疫苗者产生的中和抗体水平不足真实感染者的1/10。更令人沮丧的是，无论采取何种接种策略，在初次接种90天后，保护性中和抗体IgG都降低到了非常低乃至无法检出的水平。接种疫苗后产生的中和抗体水平是否足以帮助我们抵御新冠病毒？在接种的90天后，机体内保护性中和抗体IgG低至无法检出的时候，面对新冠病毒，我们是否和从未接种疫苗者一样“一丝不挂”？这些问题还值得深思。
值得一提的是，B队列中有一位核酸检测从未出现阳性的女性年轻人，她在初次接种疫苗之前就被检测出体内含有anti-SARS-CoV-2的IgM/IgG抗体，提示可能有过既往感染。即使如此，她在接种了两针疫苗后，也没有产生比其他人更多的保护性中和抗体IgG（上图中的绿点即表示此名女性）。换句话说，真实感染的患者，体内也可能无法产生足够强的长效保护性中和抗体来防止新冠病毒的再次感染（病例数太少，需要继续深入研究）。
新冠疫苗的潜在副作用
接种新冠疫苗到底有没有副作用，如果有，副作用有多大？会给我们的身体带来哪些影响？
为了回答这个问题，作者对上述的11位受试者进行了常规临床检查，涵盖感染相关指标、血液学指标、凝血常规、血脂水平、心功能相关酶类、电解质、肝肾功能相关生物标志物。
01
糖化血红蛋白、电解质紊乱
令人惊讶的是，无论A组还是B组，11位受试者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平呈现一致的显著增高。在第28天，甚至有3名个体的达到了前驱糖尿病范围。在第42和第90天，糖化血红蛋白的中位水平开始回降，但仍然显著高于疫苗接种前。之前的研究已经证明，血糖水平不可控的糖尿病人更容易患重症新冠肺炎，这可能是因为高血糖可以促进ROS产生和HIF1A活化，从而增强新冠病毒在人单核细胞内的复制。
血浆钾（Potassium）水平在第28、42、90天呈现了显著的下降，其中一位个体在第42天时甚至跌破了正常值的下限。同时，血浆的钠（Sodium）水平同样在接种疫苗后显著下降。这些现象提示接种疫苗会影响机体电解质的平衡，而电解质紊乱同样是新冠病毒感染带来的效应之一。
02
凝血功能障碍
作者发现，在接种疫苗后11位受试者的凝血象显著改变了，主要表现为短期（第7天）的前凝血酶时间（PT）缩短和长期（第28、42天）的前凝血酶时间和活化部分凝血活酶时间（APTT）延长。此外，他们的血胆固醇水平和总胆汁酸水平也呈上升趋势。
03
肾功能不全
作者还发现11位受试者接种疫苗后的第28、42、90天，血浆肌酐相较于接种前显著升高，提示下降的有效肾小球滤过率。上述临床特征，绝大多数与新冠肺炎患者的严重症状发展相关，即使是灭活的病毒疫苗，似乎同样可以给机体带来类似于真实感染造成的影响。
值得思考的是，对于本身就患糖尿病或是有心、肾或其他基础疾病的人群，新冠疫苗接种是否应慎之又慎？3-11岁的儿童又可不可以接种呢？
作者还深入研究了接种疫苗对人体免疫系统的影响，发现接种疫苗后Treg细胞、CD8+T细胞、γδT细胞计数都显著下降，而单核细胞计数则显显著上升。通过分析这些免疫细胞的基因表达，发现上调的基因主要汇聚在“TNFα-NF-κB通路”、“炎症反应”、“细胞因子-细胞因子受体交互”、“凝血”、“低氧”等。这些数据进一步印证了接种疫苗模拟了真实的感染。