原文作者：Luis Ulloa
“电针灸”能激活表达一种特异性分子标志物的神经元，而这些神经元能在脓毒症（sepsis）小鼠模型中介导电针灸产生的抗炎作用。
神经元网络经过演化具有调控器官功能的能力。而名为电针灸（electroacupuncture）的疗法能对身体穴位进行电刺激，一直被用于激活神经元网络，借此调节特定器官的功能，治疗各种疾病，是生物电子医学这一新兴学科的重要组成部分[1,2]。但是，之前对介导特定穴位电针灸效果的神经元网络知之甚少[1,3]。柳申滨等人[4]在《自然》发表的小鼠研究发现，对于脓毒症这种致命疾病来说，其不受控的炎症反应能通过对一个后肢穴位进行电刺激加以抑制，而小鼠体内一组表达Prokr2蛋白的神经元对此起到了必不可少的作用。
穴位的选择基于人体对刺激该部位作出的反应[1]，但有些穴位存在歧义，因为这些穴位会对不同的刺激产生不同的反应。腿部的足三里（ST36）穴位于人类膝盖下方约2厘米处，是缓解炎症最常用的穴位。但是，对足三里的电针灸刺激（electroacupuncture stimulation，ES）会因刺激强度不同产生截然相反的效果。对足三里的高强度电针灸刺激能激活交感神经系统，促进应激下的“格斗-逃跑”（fight or flight）反应；而对足三里的低强度刺激会激活副交感神经系统，调节休息时出现的生理机能。如果能确定激活各个系统所需的神经元网络，就能提出比目前更可靠、特异性更强、更有效的治疗方法。
刺激足三里有潜力抑制感染和自身免疫性疾病等病症引发的严重炎症反应。一个典型例子是重度脓毒症，其患者体内因感染出现的炎症反应会逐渐失控，直至器官损伤，变得比最初的感染更危险[5]。脓毒症是住院死亡的主要原因：在美国，即使有现代抗生素治疗初期感染，脓毒症仍占所有死亡原因的9%[6]。
此前有研究表明，对足三里进行低强度电针灸刺激能激活副交感神经系统，在副交感神经系统中，迷走神经会将大脑信号发送至位于肾上极的肾上腺，抑制重度炎症反应[7]。柳申滨等人给小鼠注射了一种细菌分子来诱导不受控的炎症反应，让产生的炎症因子数量上升到危险的水平。作者的研究显示，迷走神经-肾上腺网络的激活由该穴位表达Prokr2的神经元介导。选择性破坏这些神经元抑制了低强度电针灸刺激足三里的抗炎作用，但不影响高强度电针灸刺激足三里对交感神经系统的激活。反过来，人工刺激表达Prokr2的神经元能模拟低强度电针灸刺激足三里的效果，还能激活迷走神经-肾上腺网络并控制炎症反应。这些研究结果首次发现了一个神经元分子标志物，或能用于设计专门的刺激方法来控制互相独立的器官功能。
之前发现，对足三里进行低强度电针灸刺激激活的迷走神经-肾上腺网络，是通过诱导肾上腺分泌儿茶酚胺分子产生抗炎效果的[7]。儿茶酚胺能调控健康身体的许多生理过程，被用于治疗多种病症，如低血压。多巴胺和去甲肾上腺素这两种儿茶酚胺能通过抑制特异性免疫细胞及其分泌的炎症因子来约束炎症反应——这一作用是通过激活这些细胞表面的多巴胺能1类受体和β2肾上腺素能受体实现的[7–9]。
柳申滨等人的研究结果揭示了对足三里进行电针灸刺激激活迷走神经-肾上腺网络的细胞通路。表达Prokr2的感觉神经元胞体位于下段脊髓名为背根神经节的结构，其突起一直延伸到神经分布于足三里穴位的坐骨（后肢）神经。这些神经元将感觉信息从后肢沿脊髓一直传到孤束核（NTS）——孤束核是大脑中接收体内器官感觉信号的结构。在孤束核中，表达Prokr2的神经元通过激活互相独立的神经元网络来协调多种生理功能，包括运动背核的神经元——运动背核是含有组成迷走神经的神经元胞体的脑区[10]。
阐明表达Prokr2的神经元如何分布能为我们理解哪些神经激活了迷走神经-肾上腺网络提供关键信息（图1）。足三里穴位所在的位置，正好是坐骨神经分为腓肠神经、胫神经和腓总神经并向小腿延伸的位置，之前并不知道其中哪些神经对电针灸刺激最有效[7,11]。表达Prokr2的神经元位于足三里下的深部组织，提示对足三里进行低强度电针灸刺激的抗炎作用依赖于腓总神经的深部分支，而不是腓肠神经的浅表皮支。事实上，作者也证实了切断腓总神经会阻碍刺激足三里的抗炎效果，而切断胫神经或腓肠神经则没有这样的作用。
图1 | 电针灸的神经元靶点。电针灸疗法能对穴位（身体特定部位）进行电刺激。例如，对腿部的足三里（ST36）穴位进行低强度刺激能通过激活迷走神经减轻炎症反应——迷走神经能将大脑信号传到肾上腺（位于肾脏，如图所示），促进抗炎儿茶酚胺分子的释放，如多巴胺和去甲肾上腺素。脓毒症是一种可能致命的疾病，其表现为感染后出现的不受控炎症反应。柳申滨等人[4]利用脓毒症小鼠模型鉴定出一组表达Prokr2蛋白的感觉神经元，这组神经元是低强度刺激足三里产生抗炎作用的必要条件，但非高强度刺激（图中未显示）的必要条件。这些神经元的胞体位于下段脊髓，神经突起（红线）向下延伸至后肢，向上延伸至大脑的孤束核（NTS），这能影响迷走神经的活动。
以此类推，位于身体其他部位的表达Prokr2的神经元可能也与能激活迷走神经-肾上腺网络的穴位有关。作者在包裹腹部器官的腹膜部位并未发现表达Prokr2的神经元，也证实了刺激腹部天枢穴（ST25）等穴位不会引起肾上腺反应[12]。相比之下，在上肢分布神经的脊髓上段大量存在表达Prokr2的神经元，提示刺激肘部的手三里（LI10）穴位或能引起儿茶酚胺的分泌，而这也得到了作者的证实。
上述研究具有非常重要的临床意义，因为电针灸疗法可同时刺激多个穴位。进一步了解表达Prokr2的神经元如何分布，或能告诉我们共刺激哪些穴位能提高治疗效果。今后仍需开展更多研究明确在不同穴位刺激表达Prokr2的神经元能否引起相同的反应，还是会对迷走神经及其生理功能产生不同的影响。
迷走神经是体内最长的副交感神经，其神经分布于多个器官。刺激迷走神经能产生各种效果，包括两种抗炎机制。第一种机制，迷走神经诱导肾上腺向血液中释放儿茶酚胺（主要为多巴胺和去甲肾上腺素）。第二种机制，迷走神经诱导脾分泌去甲肾上腺素，激活名为淋巴细胞的免疫细胞，使其产生乙酰胆碱分子，使其抑制另一种免疫细胞——脾巨噬细胞[13-15]。未来仍需开展进一步研究证实不同穴位是否能以不同方式诱导这两种机制。
能够通过激活特定神经元网络诱导目标效果，同时避免副作用的产生，这无疑具有很大的临床优势。由于药物分子会扩散到全身，所以传统药物疗法会产生非特异性的副作用。相比之下，儿茶酚胺的半衰期较短，只有1-4分钟，可以更精准地发挥作用，比如促进心肌收缩，或是松弛输送空气进出肺部的气道。因此，刺激特定的神经元网络或能让互相独立的网络产生儿茶酚胺，并在特定器官中诱发局部效应，避免非特异性的副作用。
如果电针灸可以选择性地激活特定的神经元网络，就有可能设计出局部作用的电针灸刺激疗法，就像心脏起搏器（一种植入胸腔、能控制心跳的电子装置）一样。如此，我们将有望通过电针灸刺激激发身体特定部位——如慢性炎症性肠病患者的膝骨关节炎或特定段的消化道——的局部抗炎机制，而不会抑制全身的免疫系统，也不会增加感染风险或对身体其他部位产生副作用。
参考文献：
1. Ulloa, L., Quiroz-Gonzalez, S. & Torres-Rosas, R.Trends Mol. Med.23, 1103–1120 (2017).
2. Pavlov, V. A. & Tracey, K. J.Nature Neurosci.20, 156–166 (2017).
3. Sharma, N.et al. Nature577, 392–398 (2020).
4. Liu, S.et al. Naturehttps://doi.org/10.1038/s41586-021-04001-4 (2021).
5. van der Poll, T., van de Veerdonk, F. L., Scicluna, B. P. & Netea, M. G.Nature Rev. Immunol.17, 407–420 (2017).
6. Ulloa, L. & Tracey, K. J.Trends Mol. Med.11, 56–63 (2005).
7. Torres-Rosas, R.et al. Nature Med.20, 291–295 (2014).
8. Bassi, G. S.et al. Neurosci. Biobehav. Rev.112, 363–373 (2020).
9. Vida, G.et al. FASEB J.25, 4476–4485 (2011).
10. Choi, S.et al. Nature587, 258–263 (2020).
11. Goldman, N.et al. Nature Neurosci.13, 883–888 (2010).
12. Liu, S.et al. Neuron108, 436–450 (2020).
13. Ulloa, L.Nature Rev. Drug Discov.4, 673–684 (2005).
14. Wang, H.et al. Nature421, 384–388 (2003).
15. Huston, J. M.et al. J. Exp. Med.203, 1623–1628 (2006).
原文以Electroacupuncture activates neurons to switch off inflammation为标题发表在2021年10月13日《自然》的新闻与观点版块上
nature
doi: 10.1038/d41586-021-02714-0
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