终于弄懂临床研究中的 HR（风险比）是个啥了

朋友们一起来思考下这个问题：

如果比较两个学生的数学考试成绩谁更好，但是两个人用的不是同一次的数学考卷。一个人用的数学考卷比较难（同一班级平均分 60），他考 90 分；另一个人用的数学考卷比较简单（同一班级平均分 85），他考 92 分，那我们怎么去评判这两个人谁考的更好呢？

显然，只根据实际得分 90、92 进行对比是不合理的。两个学生成绩相对于同一张考卷班级平均成绩的好坏更能体现两个人的成绩差异。

同样的，在药物临床试验中，对于同一种疾病不同的临床研究，一个研究纳入的病人病情相对较轻，一个研究纳入病人病情相对重一些，那我们也不能单看生存数值来对治疗效果进行评价，也是需要一个间接的参考值，来体现试验组与对照组相比，发生终点事件的风险的比值。而这个参考值，就是我们今天的主角—「HR 值」。

在随机对照研究中，如果 A 方案比对照组更有效，那么试验组的患者 Hazard 要比对照组低，即出现终点事件（如疾病进展或死亡）的速度更慢。

当然，两组Hazard 的比值（Hazard Ratio，HR）在各时间点保持恒定，那么 HR 将是衡量 A 方案效果的一个良好指标。

可以看到，这里出现两个概念，一个是 HR，一个是 HR 保持恒定。接下来我们来分别解释。

HR 值，也叫风险比，主要应用于生存分析中，由 COX 风险比例模型衍生出来，用于估计因为某种因素的存在导致结局事件风险变化的倍数。在临床治疗性研究和流行病学队列研究都有重要的价值[1]。

HR 值怎么解读？举例说明，在肿瘤免疫治疗临床研究中，想要比较包括新药在内的 A 方案与标准治疗方案对于晚期肿瘤患者的治疗效果，可能会有以下几种结果（图 1）：

01

HR P

02

HR = 1，解释为：A 方案的疗效与标准治疗方案的疗效无显著差异。

03

HR > 1（例如 HR = 1.25），且 P 值有显著性（如P

图 1. HR 解释示意图（E：试验组；C：对照组）

上述提及的 HR 保持恒定，也就是生存分析中的比例风险（Proportional Hazard，PH）假定，在满足 PH 假定的情况下通过 HR 来衡量药物的治疗效果才是合理的。

设想我们正在比较若干不同的肿瘤免疫治疗的临床研究。

中位值就是将一组数据按大小顺序排列，处在最中间位置的一个数。从定义就能看出，中位值会受到多种因素的影响，导致四种后果。

如果数据没有成熟，也就是说数据的成熟度不到 50%，那就无法计算出中位值，于是中位值就会「开天窗」，最终的结果就是 NR（not reach），即未达到。

中位生存时间仅表示在随访的某一个时间点上疗效的差异，这就存在了时间上的局限性，单独以此来判断疗效过于简单草率。

一方面，肿瘤免疫治疗的特点导致数据分布为偏态（基线状态差异较大，研究过程中往往存在删失，肿瘤免疫治疗存在正常拖尾效应），偏态分布的数据如果通过中位生存时间来比较两组患者的生存情况不够准确。另一方面，中位值只能反应某个点的数据，不但浪费了大量临床研究的数据，而且往往会夸大或者低估获益，第三，根据 KM 生存曲线推导的特定时间点的生存概率或者中位生存时间往往无法进行校正，受到其他混杂因素干扰较大[2]。

在不同的临床研究中，纳入人群的基线可能存在很大差异，病情程度、生活环境等因素的差异都在很大程度影响到达临床终点的速度。正如使用不同数学考卷的同学的成绩没有可比性，不同研究间单纯对比中位值来判断疗效差异缺乏合理性，中位值仅在同一研究不同研究组间有可比意义。

一方面，HR 对于研究数据的要求较低，即使是偏态分布或删失较多的数据，都可以进行计算，且 HR 的结果受到个别患者状态的影响较小。另一方面，HR 值的计算，可以通过单变量或者多变量 COX 模型进行校正，可包含的协变量包括年龄、性别、疾病分期和体能状态等方面。这一步骤能够尽量降低观察指标以外的因素对事件结局的影响。

HR 会使用截止到数据分析时已经产生的所有数据，分析更加全面和稳定，可以反映出整个随访时间内的治疗效果。

HR 提供了试验组和对照组之间相对疗效的估计值，这使得判断的标准是相对而言的，更具有可比性，更适合不同研究之间的间接比较。

当然，HR 值提供间接的参考，也存在一定的局限性。严格来说，不一样的临床研究的 HR 值也是不能放在同一水平线比较的，因为研究人群的基线不完全一致，例如年龄、性别、区域、营养状态、生活水平等多个方面。如果一项研究纳入人群病情更严重，则 HR 获益难度也就越大。因此在应用中，HR 值应进行 Cox 模型的拟合优度之后再进行比较评估，这可以尽可能将混杂因素的影响降低。

目前，肿瘤免疫治疗研究进展层出不穷，但由于缺乏头对头对比，我们只能通过间接比较设计相近的研究来「大概判断」不同治疗方案的优劣。经常被我们「直接」拿来比较的就是中位值，最常见的就是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

但是，基于上述分析，我们也认识到，在肿瘤免疫治疗的新时代，如果继续使用生存指标的中位值作为终点治疗，显然已经不能满足要求这一时代的新要求了。因此，利用 HR 值可以在一定程度上反映不同肿瘤免疫治疗临床研究中的疗效差异。

目前大部分临床研究都会同时给出中位生存期和 HR 值。中位值虽然更加直观，但在使用时的局限性较多，而 HR 值能很好的避免这些局限性，所以在解读这些数据的时候，我们应该把中位值和 HR 值综合起来一起看，才能更好的解读这些终点数据。

以肿瘤免疫治疗为例，目前我国已获批的几种 PD-1/L1 抑制剂针对晚期胃癌免疫联合治疗的临床研究数据汇总如下，感兴趣的同学可以再重新审视一下这些临床研究的结果（表 1）。

比比看，哪种治疗方案更佳？

表 1. 不同免疫治疗针对胃癌适应症的生存数据和 HR 数据汇总

总之，生存期的中位值和 HR 都可以用于报告肿瘤免疫研究中患者的生存结局，但中位值在使用时的局限较多，而 HR 避免了这些局限，关注 HR 指标或许可以更好地解读疗效。

内容策划：ATCG

内容审核：马森

文章题图：站酷海洛

正文图片来源：自设计

[1]. 安胜利, 姜立. 正确理解临床试验中的风险比. 循证医学. 2010;10(3):186-187.

[2]. Barraclough H, et al. Biostatistics primer: what a clinician ought to know: hazard ratios. J Thorac Oncol. 201;6(6):978-982.

[3]. Shitara K, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Oct 1;6(10):1571-1580.

[4]. Xu J, et al. Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (ORIENT-16): first results of a randomized, double-blind, phase 3 study. ESMO Congress 2021, Abstract LBA53.

[5]. Janjigian YY, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27-40.

[6]. Shen L. et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis. AACR 2021, presentation number CT184, April 2021.