嗜酸性粒细胞是一种胞浆内具有嗜酸性颗粒的粒细胞系白细胞，通常占外周血白细胞的1%~3%[1]。嗜酸性粒细胞在IL-5介导的过程中于骨髓中成熟，经IL-4、IL-13和IL-5介导迁移到组织中，并分泌多种2型免疫相关的细胞因子（如IL-4,IL-13等，见图1）[1]。
图1 嗜酸性粒细胞分化成熟的过程
90%以上的嗜酸性粒细胞存在于组织中（特别是与外界接触的组织），并可存活数周。其主要生理功能（见图2）包括：
1、抵御蠕虫感染[2]
2、产生多种蛋白质和化学物质，造成细胞毒性效应，并放大炎症级联反应[1]
3、被激活后直接杀死病原体，启动促炎和细胞免疫反应[3]
图2 嗜酸性粒细胞生理功能
lg:免疫球蛋白；IL:白介素；Th2:2型辅助T细胞；TSLP：胸腺基质淋巴细胞生成素
正常生理条件下，外周血嗜酸性粒细胞计数在0.05~0.5× 109/L，外周血嗜酸性粒细胞升高可分为轻度(0.5~1.5 × 109/L)、中度(>1.5 × 109/L)和重度(>5.0 × 109/L)[1]。
嗜酸粒细胞增多可见于感染、过敏性疾病、系统性疾病、药物反应、恶性肿瘤等。血液和组织嗜酸粒细胞增多症不一定相互重叠，可能是由不同的疾病引起[1]。在过敏性/特应性疾病中，2型细胞因子在病理生理学中发挥了独特的作用，IL-4和IL-13为其中的关键和核心驱动因素。度普利尤单抗（Dupilumab）是一种全人源单克隆抗体，可特异性结合IL-4与IL-13共享的受体亚基IL-4Rα，同时抑制IL-4和IL-13信号通路，从而治疗多种2型炎症型疾病，已在特应性皮炎（AD)、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）和嗜酸性食管炎（EoE）相关的临床研究中显示出疗效[4]，同时也观察到嗜酸性粒细胞增多的现象，这是否会持续存在或需要纠正治疗呢？以度普利尤单抗治疗AD和哮喘的临床研究为例，评估其对患者血液嗜酸粒细胞水平的影响：
AD相关研究
3期LIBERTY AD CHRONOS 研究[5,6]提示，持续52周治疗后，与安慰剂相比，患者嗜酸性粒细胞计数未显著增加（见图3）。
图3 3期LIBERTY AD CHRONOS 中嗜酸粒细胞计数
LIBERTY AD OLE研究[7]显示，治疗148周，患者血液嗜酸性粒细胞计数未显著增加（见图4）。
图4 LIBERTY AD OLE中嗜酸粒细胞计数
哮喘相关研究
QUEST研究[8]显示，度普利尤单抗治疗后患者血液嗜酸性粒细胞水平通常短期升高，但在52周前恢复至基线水平（见图5）。
图5 QUEST中嗜酸粒细胞计数
TRAVERSE[6]研究显示，既往接受过度普利尤单抗治疗哮喘的患者，继续接受96周治疗过程中，未观察到嗜酸性粒细胞短期性升高，血液嗜酸性粒细胞水平下降到基线水平以下（见图6）。
图6 TRAVERSE中嗜酸粒细胞计数
*度普利尤单抗尚未在中国大陆获批哮喘适应症
小结
嗜酸性粒细胞是一种胞浆内具有嗜酸性颗粒的粒细胞系白细胞，具有抵御蠕虫感染、产生细胞毒性蛋白，启动促炎和细胞免疫反应等生理作用，同时可分泌多种2型细胞因子（如IL-4、IL-13等）。度普利尤单抗同时抑制IL-4和IL-13信号通路（2型炎症的关键和核心驱动因素），已在多种2型炎症性疾病的临床研究中显示出疗效。血液嗜酸粒细胞计数对度普利尤单抗治疗的应答因疾病而异，在AD的相关研究中观察到血液嗜酸粒细胞计数改变很小，而哮喘相关研究中观察到血液嗜酸性粒细胞短期升高（该现象可能与拮抗IL-4/IL-13阻断了嗜酸性粒细胞招募到肺组织有关[9]）。在度普利尤单抗治疗的1年内，患者血液嗜酸性粒细胞计数可恢复到基线水平，治疗1年后继续下降至低于基线。出现嗜酸粒细胞增多症的病例较为罕见，大多数患者无需纠正治疗[6]。
Summary:
Eosinophils are neutrophils with eosinophil granules in the cytoplasm, have multifaced functional roles including defend against infection, produce cytotoxic proteins, initiate proinflammatory and immune response, secrete a variety of Th2 cytokines ( IL-4, IL-13, etc.).Dupilumab inhibits the signaling of both IL-4 and IL-13(key and central drivers of type 2 inflammation) and have shown clinical efficacy in multiple type 2 inflammatory diseases.Blood eosinophil responses to dupilumab varied by disease, with minimal changes in AD, and transient increases followed by decreases to below-baseline levels in asthma. It may be related to the antagonism of IL-4/IL-13, which blocks the recruitment of eosinophils to lung tissue. Hypereosinophilia was rare, and the majority of patients did not require corrective treatment.
参考文献:
1. Rothenberg ME. N Engl J Med. 1998;338:1592–1600.
2. Blanchard C, Rothenberg ME. Adv Immunol. 2009;101:81–121
3. Travers J, Rotheberg ME. Nat Rev. 2015;8(3): 464–475
4. Harb H, Chatila TA. Mechanisms of Dupilumab. Clin Exp Allergy. 2020 Jan;50(1):5-14.
5. WollenbergA. et al.Br J Dermatol. 2020;182:1120-1135.
6. Wechsler et al. Cross-Indication Eosinophilia. AAAAI 2021 poster.
7. Blaluvelt A, et al (2021 March 19-23)American Academy of Dermatology 2021,Digital Congress.
8. Castro M et al. N English J Med.2018（378）2486-2496..
9. Allinne J, et al. ATS 2019 Abstract A5555.
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