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[引用本文]
庄茜钧,肖英莲. 磁环下括约肌增强术治疗难治性胃食管反流病的研究进展[J]. 中华消化内镜杂志, 2021,38(11):936-940.
Zhuang Qianjun, Xiao Yinglian. Advances of magnetic sphincter augmentation in treating refractory gastroesophageal reflux disease[J]. Chin J Dig Endosc, 2021,38(11):936-940.
DOI:10.3760/cma.j.cn321463-20201118-00401
本文作者
庄茜钧 肖英莲
中山大学附属第一医院消化内科
通信作者：肖英莲
【提要】
难治性胃食管反流病的主要治疗手段为质子泵抑制剂与胃底折叠术，然而目前一大部分患者质子泵抑制剂控制症状不理想，且不愿意承担胃底折叠术后风险。磁环下括约肌增强术是近年来国外治疗难治性胃食管反流病的新兴手段，患者术后症状得到明显改善，对质子泵抑制剂的需求减少，酸暴露恢复正常。本文就磁环下括约肌增强术的适应证、疗效和安全性进行了综述。
【关键词】胃食管反流；难治性胃食管反流病；磁环下括约肌增强术
胃食管反流病（GERD）是一种因胃内容物反流至食管，从而引起不适症状和(或)相关并发症的疾病。烧心和反流是GERD最常见的典型症状，部分GERD患者可表现为胸痛、上腹痛、上腹部烧灼感、嗳气，以及声嘶、清嗓、咳嗽等食管外症状。目前质子泵抑制剂（PPI）是GERD的一线治疗药物，然而PPI对不同症状的GERD治疗效果存在明显差异，PPI对烧心症状的控制效果最好，对反流和胸痛症状的控制略差，对食管外症状控制的效果最差。我国2014年的GERD共识意见提出，使用双倍剂量PPI治疗超过8～12周症状仍不能缓解的GERD称为难治性GERD。据统计，只有40%的GERD患者使用PPI后症状可得到完全缓解。引起难治性GERD的主要原因包括PPI无法有效抑制胃酸分泌，或持续性弱酸（或非酸性）反流的存在，另外，部分GERD患者可能需要终生服用PPI控制症状，患者服药依从性不佳也可能导致症状反复。PPI只能降低反流物的酸度，不能抑制反流，而且长期服用PPI可能导致骨折、胃黏膜萎缩、小肠菌群过度增生、艰难梭菌感染等风险增加。对于这类内科治疗无效、GERD病因与反流相关的患者，可考虑选择抗反流手术进行治疗。
目前常见的抗反流手术是腹腔镜下胃底折叠术，胃底折叠术通过用胃底包绕食管下段，加强食管下段的压力，从而减少反流的产生，适合无手术禁忌证、PPI治疗无效、不愿意长期服药或无法耐受PPI的患者。胃底折叠术的疗效与PPI治疗效果相关，对PPI应答好的GERD患者胃底折叠术效果较好，对PPI应答差的患者胃底折叠术效果欠佳。对PPI部分应答的患者，胃底折叠术后1年内对烧心、反流等症状控制较好，但在之后10年的随访中，35.8%的患者仍存在烧心症状，29.1%的患者仍存在反流症状，这部分患者仍需要服用PPI控制症状。也有部分患者因害怕胃底折叠术后的不良反应而拒行手术，因为胃底折叠术后人体解剖结构的改变无法逆转，患者术后可能失去呕吐与打嗝的生理功能，以及出现胀气综合征、吞咽困难和腹胀等不良反应。另外，胃底折叠术对术者水平要求较高，手术效果在不同水平的医疗中心间有明显差异。目前存在一大部分PPI治疗效果不好，但不想承担术后风险的患者，这种现象称为GERD的“治疗断层”。近年来，磁环抗反流治疗在西方国家逐渐受到重视，已有一系列的研究证明磁环治疗GERD的效果良好，这一技术为GERD“治疗断层”的患者提供了治疗选择。
一、磁环下括约肌增强术（MSA）简介
MSA是指经腹腔镜将适合患者食管周径的可伸缩磁环放置在胃食管连接处（EGJ），加强下食管括约肌（LES）天然抗反流屏障的外科治疗方式。目前用于治疗GERD的磁环是2012年由美国食品药品监督管理局（FDA）批准的LINX系统（Torax Medical，美国）。LINX是由多颗带磁芯的钛珠串联而成的珠链样磁环（12～17颗珠），钛珠之间相互吸引，可以在钛金属链上滑动。在无外力的作用下，钛珠间紧密贴合，磁环呈关闭状态；吞咽时食管蠕动对磁环的压力增大，磁珠因受压而分离，磁珠间相互的磁力减小，磁环对食团的阻力减少，使食团顺利通过，食团一旦通过，磁环则恢复闭合状态，模拟了人体吞咽时LES生理状况。理论上，正常收缩的食管产生的压力足以撑开磁环（＞20 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）使食团顺利通过EGJ，但胃内容物反流的压力则无法撑开磁环，磁环的作用模式图见图1；另外，呕吐与嗳气时，胃内可产生足够大的压力撑开磁环，因此MSA可保留患者呕吐与嗳气的功能。
图1磁环增强下括约肌功能的作用模式图1A：磁环允许食团通过的模式图，吞咽时食管蠕动对磁环的压力增大，磁珠因受压而分离，食团顺利通过胃食管连接处；1B：磁环抑制反流的模式图，胃内容物反流的压力无法撑开磁环，磁环仍处于闭合状态
二、MSA的适应证和禁忌证
根据现有研究设计的纳入标准与排除标准，MSA适用于伴随典型反流症状包括烧心和反流的难治性GERD，患者术前需要进行食管pH值监测和食管测压证实存在异常酸暴露与食管动力正常（食管吞咽收缩波幅＞30～35 mmHg，有效收缩比例＞70%）。MSA的禁忌证包括：体重指数（BMI）＞35 kg/m2；食管测压发现主要食管动力障碍（如贲门失弛缓）或食管低动力；上消化道手术史；内镜下发现巴雷特食管或LA-C/D级食管炎；术后需要行磁共振（MRI）检查；对钛金属过敏。大多数研究将超过3 cm的食管裂孔疝作为排除标准，但近来有研究指出食管裂孔疝患者同样可从MSA中获益，且疗效不差于解剖正常的患者。
三、MSA的疗效
目前关于MSA治疗难治性GERD的单臂研究有9篇文献报道，MSA对比腹腔镜下胃底折叠术治疗难治性GERD的研究有3篇文献报道，MSA与双倍剂量PPI的疗效对比研究有2篇文献报道。MSA纳入排除标准与前述的MSA适应证与禁忌证基本一致。所有研究通过主观指标（症状问卷评分、PPI停药情况）与客观指标（pH值监测）对疗效进行评价，有部分研究同时纳入测压指标比较患者术前、术后情况。
1．MSA治疗难治性GERD患者的症状改善情况
大部分MSA的研究采用GERD-HRQL量表评估患者的症状改善情况，该量表主要评估GERD患者的烧心症状对生活质量的影响，包含 “烧心症状”“吞咽情况”“药物使用情况”3个子量表。GERD-HRQL为0～50分制，＜6分表示症状较轻，＞20分表示症状严重，分数越高表示症状对生活质量的影响越严重。在单臂研究中，患者基线GERD-HRQL评分为25.7～27分，MSA术后GERD-HRQL评分下降至1～4分，MSA对难治性GERD患者的烧心症状改善率（GERD-HRQL对比基线下降50%视为有效）可达83%～100%。Ganz等和Louie等的研究同时报道了MSA对反流症状的控制情况：57%～61.5%的患者在基线存在反流症状，术后1年内大部分患者的反流症状得到缓解，仅2%～5.4%的患者仍有反流症状，术后5年仅1.2%的患者存在反流。最近一项回顾性研究发现，MSA术后1年内GERD食管外症状包括声嘶、清嗓、鼻后滴漏、呼吸困难、咳嗽等皆得到了改善。现有的单臂研究基本可得出一致的结论：MSA缓解烧心、反流等典型症状作用是可以肯定的，不过MSA对食管外症状的疗效仍待进一步前瞻性研究证实。
Bell等对152例单倍剂量PPI治疗8周无效的中、重度反流症状GERD患者进行了MSA与双倍剂量PPI疗效对比的随机对照试验，MSA组术后1年内91%～95%的患者反流症状缓解，81%～96%的患者烧心症状得到改善，而双倍剂量PPI组患者的症状则无明显的改善。总体来说，MSA对反流和烧心症状的控制明显优于双倍剂量PPI，MSA是治疗以反流症状为主的难治性GERD的有效手段，但该研究的随访时间较短，无法观察MSA对症状的长期控制效果。
胃底折叠术是对PPI治疗无效或PPI不耐受GERD患者的备选治疗方案，目前胃底折叠术的常见术式是Nissen（在食管下段进行360°的胃底折叠）和Toupet（在食管下段进行270°的胃底折叠，相比Nissen术式并发症的发生率更低）。现有的研究认为，MSA与Nissen术后1年内对症状的控制效果无明显差异。Asti等回顾性地分析了MSA与Toupet术后7年内的GERD-HRQL改善情况，两种方法对症状的控制效果都十分可观，无明显差别。
2．MSA对PPI使用的影响
MSA术后有较多患者可停用PPI，在单臂研究中，MSA术后完全停用PPI人数可达81%～87.8%，MSA的术后停药率显著高于药物治疗，服用双倍剂量PPI 6个月后的大多数患者仍需要继续服药控制症状。目前MSA与胃底折叠术后停药对比存在争议。Warren等认为MSA术后停药率比胃底折叠术低；而一项Meta分析则指出MSA与胃底折叠术的术后停药率虽然无明显差异，但MSA术后停药率稍低于胃底折叠术。
3．MSA对客观反流参数的影响
各项研究将酸暴露时间（AET）、DeMeester评分和总反流次数作为评估酸反流的观察指标。AET是指远端食管pH值＜4的时间占总监测时间的百分比，大部分单臂研究设定AET＜5.3%为正常标准。DeMeester评分是评估酸反流的复合指标，DeMeester＞14.7分则认为存在病理性酸反流。总反流次数是指24 h内所有反流（酸反流、非酸反流）的发生次数，超过57次则认为可能存在反流异常。单臂研究中，MSA基线AET中位数为8.4%～11.9%，术后AET中位数下降至1.1%～4.6%，70%～90%的患者术后酸暴露恢复正常；DeMeester评分由基线24～27分下降至术后2～6分；总反流次数在术后也出现显著下降。在以反流为主要症状的难治性GERD患者中，MSA在减少总反流次数方面具有显著优势，降低反流物酸度的作用也优于双倍剂量PPI，但未见明显差异，由此看来，对于这类PPI治疗无效的反流患者，异常酸暴露不是唯一的致病机制，磁环更多地是从减少反流次数方面治疗GERD。目前尚无MSA与胃底折叠术后食管pH值监测结果的对比。关于MSA术后长期的食管pH值监测随访资料较少，样本量也偏小，因此难以评估MSA对难治性GERD患者酸暴露与反流情况的长期控制效果。
4．MSA对食管动力的影响
随访研究中涉及食管动力的资料较少，术前的食管测压仅用于评估患者是否存在食管低动力及主要食管动力障碍等MSA的禁忌证。MSA术后LES压力可有明显上升。一项回顾性研究指出，MSA能恢复与逆转部分患者LES的损伤（LES存在损伤的情况：LES静息压＜6 mmHg，LES总长度＜2 cm，腹内LES长度＜1 cm），但却无法修复损伤过于严重的LES，这类LES无法修复的患者术后需要继续服用PPI控制症状，因此术前的食管测压或许可以作为预测MSA预后及选择治疗术式的指标。一项回顾性研究分析了45例MSA的高分辨率食管测压资料，发现术后1年LES整合松弛压（IRP）显著上升，LES全段长度与腹段长度明显增加，说明磁环通过提高LES压力与延长LES腹段长度增强抗反流屏障，该研究还提出MSA可能有助于恢复部分无效食管动力（IEM）患者的食管体部蠕动，36%（5/14）的IEM患者术后食管动力恢复正常，原因可能是EGJ处的压力提高反射性地引起吞咽时远端收缩积分升高。目前关于MSA的测压资料较少，且大多为水灌注传统测压数据，较少患者术后会进行测压随访，现有的测压检查随访时间也较短，因此尚不明确MSA对患者长期食管动力的影响。
四、MSA的安全性与术后不良事件
MSA相关的主要不良事件包括术后的吞咽困难、磁环移除与磁环腐蚀，其他不良事件还有术后疼痛、恶心呕吐、术后无法进行MRI检查等。一项回顾性研究发现：术后5.6%的患者出现需要干预的吞咽困难，且大部分发生在磁环置入后的90 d内；3.4%的患者需要移除磁环，吞咽困难是磁环移除的主要原因，因吞咽困难引起的磁环移除多数发生在磁环置入90 d后。术前吞咽困难是术后吞咽困难的独立危险因素（OR=2.19，95%CI：1.05～4.58）。磁环腐蚀的发生率大约为0.28%（26/9 453），一般发生在置入后1～4年间，患者往往在术后1年后新发吞咽困难、呕吐、疼痛等症状，磁环腐蚀的患者经内镜和腹腔镜取出磁环后，仅部分患者出现轻度的吞咽困难，大部分患者取环后不会发生严重的并发症。而发生磁环腐蚀的原因包括使用尺寸过小的磁环（大多为12珠）、术中感染、食管裂孔疝以及患者存在自身组织受损的病史，如结缔组织病、糖尿病血糖控制不佳、使用类固醇、免疫抑制剂等。
关于MSA与胃底折叠术的术后吞咽困难发生率孰高孰低仍存在争议，尽管有部分研究提出胃底折叠术术后吞咽困难发生率要小于MSA，但二者的可比性有限。MSA术后一般鼓励患者尽早恢复饮食，患者也因此更容易感到吞咽困难，这种吞咽困难的程度一般较轻，可自行缓解。一项Meta分析提出，MSA与胃底折叠术需要干预的吞咽困难发生率和再手术发生率并无明显差异，但胃底折叠术术后更容易出现胀气综合征等并发症。目前尚不明确MSA术后是否更容易发生吞咽困难，但可以肯定的是，与胃底折叠术相比，MSA对人体的损伤较小，术后患者恢复快，能保留患者呕吐与打嗝的功能，术后出现胀气、腹胀的情况更少，出现并发症后取环过程简易安全。改良的MSA术后护理可减少干预的需要，即便因为严重的吞咽困难需要移除磁环，移除过程也并不困难，且可在移除术中进行胃底折叠术作为进一步的治疗方案，但胃底折叠术后患者生理解剖结构的改变无法逆转，术后吞咽困难的解决方法有限。
MSA术后吞咽困难的治疗方式提倡以观察为主，辅以饮食锻炼与抗炎治疗。早期出现的吞咽困难（＜8周）是由术后的炎症反应、瘢痕形成与组织包裹磁环引起的，此期建议通过饮食锻炼（少食多餐，每小时进食少量酸奶质地的液体）与甾体类药物抗炎治疗，早期进行食管扩张反而不利于患者康复；晚期出现的吞咽困难（≥8周）的患者一般有明显的症状（反复呕吐、严重胸痛与食物嵌顿等），需进行内镜、食管吞钡与食管测压检查排除磁环腐蚀、纵隔疝或继发性食管动力障碍（假性贲门失弛缓）等，之后方可进行食管扩张等进一步治疗。随着放置磁环前患者食管周径测量方法的优化、对患者进行早期的饮食训练、限制术后早期的食管扩张次数，患者早期吞咽困难与持续性吞咽困难的发生率有所降低。
五、其他
目前有许多研究肯定了MSA对难治性GERD患者的疗效与安全性，与此同时也有不少研究对扩大MSA的适应证范围进行了探索。有4项回顾性研究指出，伴有超过3 cm的食管裂孔疝或食管旁疝的难治性GERD患者同样可从MSA获益，联合疝修补术术后症状改善及PPI停药情况与解剖正常的GERD患者无明显差异，术后不良事件包括吞咽困难、磁环腐蚀的发生率也与解剖正常的GERD患者无异，术后18个月内疝复发率为4.3%～10%，仅2.9%的患者需要再次手术修复疝，研究得出裂孔疝复发相关的危险因素是术前疝的大小。大部分食管裂孔疝的患者可以从MSA中获得与解剖正常患者同样的治疗效果，但目前仍缺乏前瞻性和长期随访的证据支持，以及与胃底折叠术等替代疗法的对比研究。
六、小结
MSA是一种新兴的GERD治疗手段，对于PPI治疗效果不理想，但不想承担胃底折叠术后风险的患者，MSA可以作为GERD “治疗断层”患者的一种选择。MSA适用于伴随典型烧心和（或）反流症状的难治性GERD，患者术前需进行食管pH值监测证实酸暴露异常以及行食管测压确认食管动力正常。以下患者则可能不适宜行MSA：BMI＞35 kg/m2；食管测压发现主要食管动力障碍（如贲门失弛缓）或食管低动力；上消化道手术史；内镜下发现巴雷特食管或LA-C/D级食管炎；术后需要进行MRI检查；对钛金属过敏。多篇随机对照研究、前瞻性单臂研究都得出了MSA对难治性GERD疗效确定的结论。在单臂随访的研究中，MSA术后患者的烧心和反流症状评分、对PPI的需求以及食管pH值监测的客观证据，都提示GERD在术后明显改善。MSA与双倍剂量PPI的随机对照试验也同样发现，MSA对反流症状为主的难治性GERD有更好的效果。而在MSA与胃底折叠术治疗难治性GERD的对比研究中，二者的疗效相当，但MSA的术后并发症要远少于胃底折叠术。MSA术后最常见的不良反应是吞咽困难，随着术式的优化和术后护理经验的增加，吞咽困难的发生和治疗都趋于可控。磁环腐蚀是MSA最严重的不良事件，磁环腐蚀的发生率较低，一经发现可通过腹腔镜移除磁环，过程简易安全，且取环后患者不会发生严重的并发症，随着MSA技术成熟，磁环腐蚀与移除磁环的发生率逐年降低，也逐渐趋于可控。
目前对扩大MSA的适应证范围的探索仅限于回顾性研究和病例报告，关于MSA是否适用于食管裂孔疝患者，仍缺乏前瞻性和长期随访的证据支持以及与胃底折叠术等替代疗法的对比研究。现有的单臂研究与随机对照试验已经证明MSA对难治性GERD有效，然而当前仍需更长期的疗效随访资料。MSA与胃底折叠术疗效对比的研究大部分来自回顾性研究，亟待相关的随机对照试验与前瞻性研究比较二者的疗效与术后并发症。
参考文献略，原文见《中华消化内镜杂志》2021年11月
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