郭晔教授：晚期唾液腺癌的药物治疗进展

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编者按：近年来，唾液腺癌的药物治疗进展较快，尤其是在唾液腺癌的精准诊断和精准靶向治疗方面。在2021年的CSCO东方头颈肿瘤高峰论坛暨CSCO头颈肿瘤专委会年会上，同济大学附属东方医院郭晔教授就“晚期唾液腺癌的药物治疗进展”进行了精彩的学术报告。

唾液腺癌的药物治疗很大程度是基于蛋白和分子检测的药物治疗，需进行蛋白或分子的检测。2020年ESMO上的一项研究基于ESCAT分型，将唾液腺癌的药物治疗分为4种（图1）：针对NTRK融合的抑制剂恩曲替尼、拉罗替尼；针对HER2过表达（曲妥珠单抗/帕妥珠单抗）或AR过表达的药物（曲普瑞林+比卡鲁胺，亮丙瑞林+比卡鲁胺），一些可选的靶向治疗药物，主要针对ER过表达，以及FGFR、PIK3CA、EGFR、CHEK2、PTCH1基因突变；治疗效果相对较差的药物，主要靶向NOTCH、BRAF（非V600E）、BAP1、CDKN2A、EGFR基因。

2021 ASCO上Hernando-Calvo等在唾液腺癌患者中进行了蛋白组学和基因改变的分析，显示常见的蛋白或基因改变包括：AR扩增、MYB-NFIB融合、TP53突变、HR扩增、HER2扩增、PIK3CA突变等。与其他唾液腺癌不同，ACC存在特征性的MYB-NFIB融合，而目前针对此靶点还无有效药物。匹配治疗中，40%为AR阳性，其次为HER2过表达、PIK3CA突变；60例患者中，大部分为男性（65%），ECOG功能分级良好，大唾液腺癌患者占80%，25例为ACC，大部分为导管癌或其他类型。结果显示，总缓解率（ORR）为25%，靶向NTRK、HER2、AR的药物ORR分别为100%、63%、23%，其他靶向药物虽然有效率低，但具有很高的临床获益率。

涎腺导管癌（SDC）是唾液腺癌中表达AR最高的亚型。其他亚型唾液腺癌也有AR表达的报道。2018年Fushimi C等发表的一项前瞻性Ⅱ期研究纳入36例唾液腺癌患者（SDC 34例，其他2例），应用亮丙瑞林+比卡鲁胺治疗，CR+PR达到了41.7%。二级治疗方面，2021年10月JCO在线发表Locati LD等的前瞻性Ⅱ期研究显示，24例患者（SDC19例）既往ADT失败后，挽救方案采用阿比特龙+强的松+LHRH类似物治疗，ORR为21%，DCR达到62.5%。这提示，AR在SDC中确实是一个很重要的靶点，这类患者往往是老年男性，因此，临床上要确保AR得到充分抑制后再考虑其他治疗模式。

所有表达HER2的实体瘤中，唾液腺癌位列第5。而在所有唾液腺癌，HER家族非常常见。日本学者在2019年JCO上发表的一项研究显示，曲妥珠单抗+多西他赛治疗HER扩增的唾液腺癌，获得了70.2%的ORR。2020年欧洲Kurzrock R等在Ann Oncol上发表的一项2a期、多中心、篮子研究——MyPathway研究中，针对HER2过表达或扩增的唾液腺癌患者，采取帕托珠单抗+曲托珠单抗治疗，ORR达到60%，提示对于这类患者，上述去化疗的联合方案是一个非常好的治疗模式。

抗体偶联药物（ADC）是近来研究的热点。2021 ASCO的一项研究采用ADC药物DS-8201二线治疗SDC患者，PR率达到47.1%，DOR为12.9个月（图2），所有患者肿瘤均缩小，提示ADC是治疗HER2阳性肿瘤的一个有效药物，同时验证HER2是唾液腺癌的一个驱动基因。

在分泌性唾液腺癌中，NTRK融合基因的发生率在75%以上，并被作为临床诊断的一个非常重要的标志，其中ETV6-NTRK3融合占绝对主导地位。2021 AHNS上一项研究分析了拉罗替尼治疗唾液腺癌的效果。纳入的24例患者全部有ETV6-NTRK3基因融合，既往均经过充分治疗（包括手术、放疗、系统治疗）。研究显示，拉罗替尼治疗ORR为92%，部分缓解率79%，仅2例患者出现进展。而且，无论是何种类型的唾液腺癌，只要检出ETV6-NTRK3基因融合，均可以采用拉罗替尼治疗。中位DoR、中位PFS和中位OS均未达到（图3）。

PD-L1在唾液腺癌的表达有很大异质性，主要是在LCC，其他依次为SDC、CxPA、SCC、AcNOS，而在腺样囊性癌（ACC）、AcCC表达尤其低。KEYNOTE-028研究探索了帕博利珠单抗在PD-L1阳性唾液腺癌中的疗效，ORR仅12%；而另一项研究中，无论是否联合放疗，K药对ACC均无效；K药联合Vorinostat治疗唾液腺癌也未见疗效提高。其他纳武利尤单抗单药或者联合伊匹木单抗，无论是在ACC还是在ACC人群，ORR均未超过10%。

2021 ASCO上公布的一项研究主要在R/M Non-ACC唾液腺癌中探索了双免治疗纳武利尤单抗+伊匹木单抗的效果。研究未达主要终点最佳的肿瘤缓解（BOR），整体的疾病控制率40%左右（PR 16%，SD为25%）。然而研究发现，达到PR的患者全部为黏液表皮样癌，这提示，PD-1抑制剂治疗对黏液表皮样癌具有一定效果，未来研究有待探讨其中的机制。

抗血管生成对ACC的治疗具有重要价值。目前，唯一被NCCN推荐用于ACC系统治疗的抗血管生成药物是仑伐替尼。Tchekmedyian V等2019年在JCO发表的研究显示，仑伐替尼使大部分ACC患者肿瘤缩小，ORR 15.6%，既往TKI暴露的患者应用仑伐替尼后也有缓解，提示抗血管生成药物可能是ACC治疗的一个重要选择。

ASCO上唯一一项在ACC患者中进行的随机安慰剂对照研究于2020 ASCO上公布了临床数据分析结果。该研究由韩国的Keam B等开展，研究入组9个月内有客观疾病进展、既往接受化疗的患者，所有患者进行NGS，以1:1接受阿西替尼（5 mg bid）或者安慰剂，如果安慰剂组出现进展，则交叉接受阿西替尼。结果显示，阿西替尼组27例患者全部处于疾病稳定状态，疾病控制率达到100%；在观察对照组，51.9%的患者为SD，但该组患者疾病进展后再应用阿西替尼，DCR率达到92.3%。此外，ACC患者阿西替尼治疗的中位PFS为10.8个月，相比安慰剂组，疾病进展风险降低75%（HR0.25，P

Linxweiler M等2020发表在Clin Cancer Res的研究中，对ACC的免疫状态进行分析，发现ACC表现出免疫排斥的微环境，存在M2型极化巨噬细胞和髓源性抑制细胞，以及非常低的突变负荷。这提示，ACC并不适应免疫治疗。

2019年Ho AS等发表在J Clin Invest的分析显示，原发ACC的基因突变率比复发/转移性ACC低很多，提示在进行转移性ACC的靶向治疗时，要考虑使用转移的肿瘤标本进行二次基因检测。尽管人们对ACC进行了充分的基因检测，就其潜在靶点而言，FDA批准的靶向治疗药物仅1.8%，临床证据显示可能靶向治疗有效的仅8.8%，6.1%为临床前研究证据可能有效，而83.3%的ACC基因突变人们还未找到治疗靶点。因此，ACC靶向治疗仍是一项巨大挑战。

NOTCH1是公认的ACC预后不良的因素，其对ACC的肝、骨转移具有重要预测价值。NOTCH1在不同类型肿瘤及肿瘤不同阶段的功能不同，其是抑癌基因还是促癌基因仍未明确，其与下游基因密切相关。大部分关于NOTCH1抑制剂的探索均失败，2021 ESMO上Ho A等公布的ACCURACY研究探索了6 mg的NOTCH1抑制剂AL101在ACC的疗效。结果显示，虽然肿瘤未缓解，但DCR率接近70%，提示AL101在控制难治性肿瘤方面具有一定价值。

晚期唾液腺癌的治疗已进入精准诊疗的阶段。SDC具有独特的临床特征和分子分型，抗雄激素和抗HER2是重要的治疗手段。MASC通常具有ETV6-NTRK3的融合基因，NTRK抑制剂已成为标准治疗选择。唾液腺癌的免疫状态根据不同组织类型存在很大的差别，免疫治疗应考虑个体化。ACC缺乏有效的治疗手段，抗血管生成治疗可以部分抑制疾病进展，但明确其驱动基因和通路是未来发展的方向，而NOTCH1抑制剂的优化和联合开发势在必行。

教授，主任医师

同济大学附属东方医院肿瘤医学部副主任兼Ⅰ期临床试验中心主任

中国临床肿瘤学会副秘书长

中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专业委员会主委

中国医师协会头颈肿瘤专业委员会副主委

中国临床肿瘤学会甲状腺癌专业委员会副主委

中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员

中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主委

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

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