如何使新药上市申请（NDA/BLA）成功获得FDA批准

我们在本期《奥来恩专家解读》简要介绍FDA CDER对NDA或BLA审评的基本程序以及成功准备和申请的关键要素。由于NDA或BLA内容和审评过程很复杂，我们将会在后续《奥来恩专家解读》对有关专题做更细致地分析与介绍，欢迎关注。如果您有特别感兴趣的专题，请在此文下方留言反馈。

新药申请是指NDA（New Drug Application）或BLA（Biologics License Application），其中NDA主要是指小分子化药的上市申请；BLA是指生物制品的上市申请。

NDA/BLA的要求是提供足够的信息以允许FDA审评人员做出以下关键决定：

• 药物在其拟定用途中是否安全有效，药物的益处是否大于风险。

• 药物建议的标签（Package Insert, PI）是否合适，以及它是否包含所需内容。

• 用于制造药物的方法和用于保持药物质量的控制是否足以保持药物的特性、强度、质量和纯度。

NDA/BLA中所需的文件应该提供关于该药物的完整研究资料和数据，包括临床试验期间相关数据、药物的成分、动物研究的结果以及如何生产和包装。

FDA CDER将NDA/BLA审评过程分成下列6个主要步骤（见下图）：

来源：FDA CDER

主要包括申请人向FDA提交NDA/BLA前涉及的各种准备工作。申请人可以利用与FDA进行pre-NDA/pre-BLA 会议等明确NDA/BLA应该包含的文件资料，提高申请质量。

新药申请由FDA文件控制室（Document Control Room）工作人员接收和处理，然后分发给适当的审评部门。FDA项目经理（Regulatory Project Manager, RPM）对NDA/BLA进行初步评估，以确保满足FDA基本要求和申请人已支付审评费用或费用得到免除。在这个阶段，参与项目评审的审评团队将会确定。

审评团队对NDA或BLA和相关标签进行初步评审。每个学科在审评第45天（优先审评在第30天）举行的提交会议上就递交申请的可受理性（Fileability）提出建议。如果发现申请可受理，则召开规划会议以进一步讨论审评时间表、标签修订和审评的大体规划。

在审评阶段，主要审评人员从科学及药政法规角度审评分析他们所承担的部分，提出标签修改建议，并撰写审评意见；团队负责人与审评人员沟通互动并定期提供指导。在审评过程中，申请人和FDA的审评团队有几次非常重要的会议，例如中期审评会议（Mid-Cycle Review Meeting），后期审评会议（Late-Cycle Review Meeting）等。FDA在审评阶段会对选定的实验室、临床基地和生产工厂分别完成GLP、GCP和GMP检查。

签署新药申请决定的负责人（Signatory Authority）根据对做出决定的相关文件审查以及与审评团队的讨论，签署FDA对新药申请采取的决定（Approval or Complete Response）。对申请做出的最终决定会传达给所有审评团队成员。

对于一个标准的NDA/BLA（包括有效性补充申请），FDA从收到申请到做出决定需要12个月；对于优先审评，FDA从收到申请到做出决定需要8个月。

本项程序的重点是从审评经验中学习。申请方可以选择和FDA举行审评结束会议（通常在收到未批准的Complete Response之后举行）或NDA/BLA批准后的反馈与经验教训交流会议。

NDA/BLA的准备、提交和在整个FDA审评过程中的支持是及时获得FDA批准、推出新药或生物制品的关键组成部分。从早期规划开始，申请方必须认真考虑和解决许多重要环节的影响因素和可能出现的问题，以确保最大限度取得成功。

提前制定总体申请计划对项目成功非常重要，我们建议在NDA/BLA递交前12-18个月开始准备。而要做好计划，首先要清晰理解项目的目标，并且组建一个合格的跨职能团队，从中获得专家（以及管理层）对新药申请计划的意见。制定的计划应包含项目研发进程，并遵循最新的法规要求和有关指导原则。此外，应该定期对该计划进行审查和更新，以适应内部（即研发过程中产生的CMC、临床前和临床数据）和外部（例如竞争格局、法规要求、临床用药标准等）环境的变化。一旦计划到位，各职能部门都需要按计划努力收集和整理数据。

下一步就是为NDA/BLA的准备工作奠定基础。这包括制定符合药政监管要求和指导原则的数据处理、文件准备和控制以及质量保证程序的内部标准。各部门都应该熟悉所需的文档标准（eCTD 模块、分级标题、TOC 层次结构）。指导NDA/BLA准备的一个有效方法是创建NDA/BLA模板和索引，它涉及所有必需的组成部分（FDA申请表格、必需的摘要/数据表格等）并列出按照计划每个部门应该完成的报告。与总体规划一样，应定期审查和更新模板。

当最后一项临床研究（通常是关键疗效研究Pivotal Study）接近完成时，应该开始着手准备NDA/BLA提交工作。例如，确认所有NDA/BLA内容都能以FDA接受的eCTD格式递交，计划并适时安排与FDA的Pre-NDA/BLA会议以得到FDA的反馈，并根据FDA的意见和建议调整申请方案。

最后一步是支持FDA审评和检查、批准和上市的活动。这包括确保每个部门在审评期间随时准备好对FDA询问（Inquiry/Information Request）做出迅速和高质量回复。在NDA/BLA递交后的8个月（优先审评）或12个月（标准审评）内，特别是在FDA对新药申请做出决定前的三个月左右，FDA的询问非常频繁。对FDA询问的快速回复对于新药及时批准至关重要。因此，申请人应该充分做好需要修订初稿和最终标签的预期准备。同时，CMC和临床基地也必须准备好即将到来的FDA批准前现场检查。此外，提前规划批准后和产品上市活动也是必要的。FDA批准函通常包括多项强制性承诺，例如安全性更新报告、提交上市前广告、提交更新的稳定性数据、上市后研究（特殊人群，如儿童）等。

除了上述流程考虑因素之外，还有几个重要因素也会决定NDA/BLA成功与否。其中首要条件是需要有对整个项目进展、申请准备和审评流程全面了解、称职和始终如一的领导。NDA/BLA过程漫长而复杂，过程中会有许多挑战。拥有一位敬业、对药物开发具有广泛理解和知识、并善于管理与协调人员、勇于克服挑战的项目领导者，对于新药申请成功至关重要。

项目团队成员之间、项目团队与管理层之间，以及申请方与合作服务公司的信任和有效沟通是获得成功的另一个重要因素。当出现问题时，能够及时有效解决，避免延误。

申请方公司和团队以及合作服务公司的承诺及敬业也非常关键。新药申请的准备是一项非常庞大而复杂的任务，涉及许多流程步骤。团队无法控制的意外结果和因素（例如，病人入组缓慢、临床CRO的延迟等）都可能会对NDA/BLA进程造成挑战。发生这种情况时，高级管理层和团队成员对解决这些挑战的承诺（例如通过分配额外资源以及勤奋工作）都非常关键。

NDA/BLA的最终目标是获得FDA批准，因此，项目团队的每个成员都必须分担药政法规部门（Drug Regulatory Affairs，DRA）的角色。这意味着每个人都应该熟悉与其工作相关的所有审评与监管要求，并确保遵守这些要求。同样，当团队成员需要寻求药政法规建议时，DRA（包括合作服务公司）应该有一个有效提供指导的机制。

奥来恩团队凭借多年的FDA、NMPA、EMA及其他主要国际市场的药政法规与注册专长，拥有超过100余个成功准备和申请IND的丰富经验（成功率100%）、以及加快通道认定、孤儿药认定和新药申请等。奥来恩秉承着“让新药获批更简单”的宗旨，助力加快您的新药研发并早日成功获批、造福患者！

信息来源：

[1]FDA. CDER 21stCentury Review Desk Reference Guide: New Drug Application and Biologics License Application Reviews.

[2] FDA Guidance for Industry and Review Staff: Good Review Management Principles and Practices for New Drug Applications and Biologics License Applications. September 2018 (Rev. 1).

[3] CDER MAPP 6010.5: NDAs and BLAs: Filing Review Issues. March 2018.

[4] CDER MAPP 6025.4: Good Review Practice: Refuse To File. September 2018.

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