“我有点像个‘大龄’博士生。”
硕士毕业并工作三年后，张雪翔才开始申请去加州大学洛杉矶分校（UCLA）读博继续自己的研究，她调侃自己“大龄”，其实也是受益于之前做基础研究和药物筛选的工作经历，让她更了解自己的兴趣所在，也对自己博士研究的主攻方向更加清晰和明确。
图 | 张雪翔（来源：张雪翔）
祖籍四川成都，从小在北京长大的她更像是地地道道的北方人，本科和硕士均就读于康奈尔大学。2018 年来到加州大学洛杉矶分校（UCLA）李松教授实验室攻读博士学位。
2021 年 12 月 8 日，张雪翔的最新论文，以《用于牙周组织再生的免疫调节微针贴片》（Immunomodulatory microneedle patch for periodontal tissueregeneration）为题发表在Matter上。
（来源：Matter）
其表示，该研究主要针对牙周炎疾病立项。具体来说，她开发出一种可生物降解的微针贴片，它能插入到牙齿和牙龈组织之间，以无痛、无缝合的方式植入牙龈组织，以此来治疗牙周炎。
对于这种疾病，此前的传统策略是使用物理方式通过深度洁牙去除细菌，并使用抗生素来对抗细菌感染。
但这类策略并不能实现组织再生，并且目前的再生治疗方法，都无法直接解决炎症性免疫的问题。
作为一种人类最常见的疾病之一，牙周炎是一种普遍的慢性破坏性炎症性疾病，影响着人类的牙齿支持组织。
一般来说，牙周袋的细菌定植和宿主的炎症反应，会共同导致牙周炎。随着疾病的进展，组织炎症会导致牙周脱离和牙周组织变性，包括牙周韧带、根牙骨质和牙槽骨，最终可能导致早期牙齿脱落。
现有的再生治疗方法都没有直接解决牙周微环境中的炎症免疫细胞的问题。虽然微生物感染是牙周炎的根本原因，但巨噬细胞等破坏性免疫细胞的积累，在牙周炎的进展中起着关键作用。
也就是说，牙周病是由微生物感染和破坏性免疫细胞的募集引起的，目前的治疗方法主要是处理细菌的消除，但牙周组织的再生仍然是一个挑战。
基于此通过本次研究，张雪翔提供出上述这种既能解决炎症性问题还能实现组织再生的策略——微针贴片。
（来源：Matter）
对于不太严重牙周炎或牙龈炎，患者在使用微针贴片时，可以自行把它放在牙龈外表面。由于微针贴片可穿透牙龈组织，并在牙龈组织内部持续缓释抗生素和免疫调节细胞因子，借此即可对抗细菌感染，同时为牙周组织的再生创造一个辅助愈合的微环境。
贴片中包括一个快速可溶解的明胶膜，以及用于立即释放抗生素和生物可降解的甲基丙烯酸化水凝胶。将贴片输送到牙周组织中，即可抑制促炎因子，促进再生信号和组织愈合，这表明局部免疫调节，对于组织再生具有一定治疗潜力。
无痛、无缝，即可放置到牙龈中
据悉，炎症细胞因子和蛋白酶的分泌加速了牙龈组织变性、牙槽骨吸收和牙周结缔组织损伤。除巨噬细胞外，辅助性 T 细胞也会对微免疫环境作出反应，并对炎症细胞因子和趋化因子的积累产生不利影响。张雪翔假设炎性 M1 巨噬细胞转化为抗炎 M2 巨噬细胞、以及 T 细胞分化为调节性 T 细胞可以给牙周组织再生创造一个促愈合的微环境。
基于此，她在研究中使用白细胞介素 -4（IL-4）等细胞因子可诱导巨噬细胞从 M1 型转化为 M2 型，从而促进组织再生。此外，在转化生长因子 β（TGF-β）存在的情况下，通过将初始 T 细胞分化为诱导调节性 T 细胞来控制炎症，也有助于巨噬细胞向抗炎（M2）谱系重新极化。
值得注意的是，通过荟萃分析确定，IL-4 是唯一在慢性牙周炎患者治疗后减少和增加的细胞因子。此外，IL-4 还可下调促炎细胞因子，从而抑制破骨细胞的形成。因此，张雪翔研究了持续传递 IL-4 和 TGF-β 是否足以调节巨噬细胞和 T 细胞进行牙周组织再生。
（来源：Matter）
由于细菌感染、唾液分泌和局部潴留差，口腔药物给药颇具挑战性。而该贴片可被插入牙齿和牙龈组织之间的牙龈袋，并能以无痛、无缝的方式，放置到牙龈组织中。
对于严重牙周炎患者，患者可在接受扩张和牙根规划手术后，让医生立即插入微针贴片。对于较轻的牙周炎或牙龈炎，微针贴片可由患者自己放置在牙龈的外表面。
另据悉，这种微针贴片还可穿透牙龈组织，并在牙龈组织内部留下微针，以便持续传递抗生素和免疫调节细胞因子。
（来源：Matter）
研究中，张雪翔设计并制作了包含两部分的微针贴片：可溶解的基膜、以及装载纳米颗粒（NPs）和微米颗粒（SiMPs）的微针。其中，支撑基膜由 10% 的明胶制成，在室温下可以凝固，在体温下可以溶解。而无论明胶的交联状态如何，抗生素的快速释放都能直接进入明胶膜。
为了通过一个简单的贴片设计来实现爆发性释放，她并未让明胶膜进行交联，这让胶膜可在几分钟内溶解。概括来说，微针贴片是由经紫外光交联的甲基丙烯酸化水凝胶制成的。
此外，这种交联的甲基丙烯酸化水凝胶网络不会立即溶解，而是会形成一种水凝胶结构，并随时间降解。水凝胶可将药物载体 NPs 和 SiMPs 固定到位，并允许释放的治疗药物通过其多孔结构。对牙龈组织应用微针贴片后，基膜迅速溶解，并会突然释放抗生素，借此可立即减少微环境中的细菌含量，而具备生物相容性和生物可吸收的微针贴片，也可渗透并停留在牙龈组织中，持续释放抗生素和细胞因子。
微针贴片的力学性能，是影响牙龈组织渗透的关键。基于此，张雪翔分别对含有和不含 NPs 以及 SiMPs 的微针贴片进行力学测试。结果显示，添加 NPs 对微针贴片的力学性能没有显著影响，但在微针贴片中添加 SiMPs，可使其力学强度提高了 2 倍。
张雪翔表示，她从 2018 年来到加州大学洛杉矶分校。她一直对免疫很感兴趣，局部药物释放以达到更精准的免疫调节正好是她的兴趣所在，也就因此开展起微针方向的研究。当时，正巧该实验室与学校的牙医学院有合作，牙周炎也就成为了微针应用的方向，虽然微针已用于经皮、眼部、血管和粘膜药物递送，但在牙科治疗方向是一个全新应用场景。
（来源：Matter）
据她介绍，该课题大概摸索了一两年，从微针制作与表征、到添加不同药物、再到工艺流程的设计，经历了诸多挑战。由于实验室里她是第一个涉入微针领域的，张雪翔表示很感谢同系其他教授所给予的帮助，比如当时对微针领域更为了解的顾臻教授还有阿里·卡德姆侯赛尼（Ali Khademhosseini）教授，跟他们实验室的研究员学习了很多经验。最后，她把方案做好，并与牙科医生一起开展临床动物实验。
牙龈一贴，即可省去繁琐手术流程
微针很方便，只需要往牙龈上一贴，就可以较大程度上简化一些繁琐的手术机制。如果微针贴片能成为一个产品，对于患者来说就是一种福利。医生也可以为患者开处方，患者只需要按照医嘱按时贴敷就可以，从而大大减少看诊次数。
此外，微针也不只局限于牙周炎治疗。此次成果好比一个平台，可以换上纳米尺度或微米尺度等不同材料。借助平台的多功能化能力，即可在人体实现局部免疫调节，也就是针对性地治疗疾病，而不会对人体其他部位带来负面影响。
本次论文成果是第一代微针贴剂，目前张雪翔正在做第二代微针贴剂，同样也将应用在牙周炎治疗。当下，她正在做一些工程简化，以期让微针实现更好的稳定性，同时实现更好的批量化生产。
张雪翔本科就读于康奈尔大学，专业是化学和分子生物工程。本科结束后，她又继续在本校攻读了工程硕士。那时，她并没有继续读博的强烈想法，而是非常想去制药业界看看，于是去了滨州的 Blumberg 肝炎研究所工作了三年。
在那边，她学习了药物的早期研发，参与筛选新药物、探究药物机理，也从而感叹病毒和免疫系统的争战是如何精妙。积累了不少分子生物经验的同时，慢慢对制药行业有了更多了解。
此前刚出校园时，由于化工专业她就对制药行业的工艺开发比较感兴趣。在接触到药物早期研发后，开始对此产生了浓厚兴趣。她希望生物研究与工程的跨领域结合，可以让实验室的理想概念最终成为造福病人的产品，所以打算继续读博深造。
当时她申请了很多学校，最后来到 UCLA 李松教授实验室读博。李教授非常支持学生的想法，张雪翔对免疫工程感兴趣，他就全力支持，安排她和穆罕默德·马赫迪·哈萨尼-萨德拉巴迪（Mohammad Mahdi Hasani-Sadrabadi）成立专门小组研究免疫工程。也因为和牙医学院的合作关系，局部免疫的概念在牙周炎的治疗上得到印证，给予了微针的新的应用方向。
-End-
参考：
1、Xuexiang Zhang, Mohammad Mahdi Hasani-Sadrabadi, JanaZarubova, Erfan Dashtimighadam, Reihaneh Haghniaz, Ali Khademhosseini, ManishJ. Butte, Alireza Moshaverinia, Tara Aghaloo, Song Li, Immunomodulatorymicroneedle patch for periodontal tissue regeneration,Matter, 2021, 2590-2385.https://doi.org/10.1016/j.matt.2021.11.017.
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