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有理有据,深度揭示阵发性夜间血红蛋白尿溶血奥秘

作者 | 蒋朝晖、喻云平、李玥蓉
单位 | 贵阳市第一人民医院
阵发性夜间血红蛋白尿(Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH)是一种以补体介导的红细胞破坏(溶血)为特征的罕见血液疾病,常以晚间血尿为临床表现,可引起广泛的衰弱症状和并发症,如溶血、静脉血栓形成和再生障碍性贫血。PNH发病受到遗传和后天因素双重调节,现通过文献归纳及临床案例揭示其溶血奥秘。
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初发现:一个与睡眠相关的溶血
1881年Paul Strilbing's[1]首次描述睡眠与血红蛋白尿的关系,并简单命名为“Paroxysmale hemoglobinuria(突发性血红蛋白尿)”。
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发病机制与众不同
1.PNH是一种造血干细胞疾病,其克隆异常可同时发生在红细胞、粒细胞、单核细胞及淋巴细胞上,所以PNH常伴有全血细胞减少,其中以红系减少最为显著。
2.PNH不同于其他遗传性溶血(遗传性球形红细胞增多症、G6PD缺陷症等),其缺陷过程是后天获得的(现在认为与免疫相关),而不是遗传的。
----DacieJV双重发病学说(Dualpathogenesistheory,DPT)[2],DacieJV被《blood》杂志评价为PNH领域最知名的研究者之一(图1)。
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图1《blood》杂志在创刊70周年庆时,DacieJV关于PNH的论文被收录高光回顾系列(flashback series)
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PNH分子发病机制
PNH是一种由于1个或几个造血干细胞经获得性体细胞PIG-A基因(Phosphotidyl inositol glycan complementation group A)突变造成的非恶性的克隆性疾病,PIG-A突变造成糖基磷脂酰肌醇(glycosyl phosphatidyl inositol,GPI)合成异常,导致由GPI锚接在细胞膜上的一组膜蛋白(CD55、CD59等)表达降低或缺失[3],从而使红细胞膜结构脆弱,对补体的敏感性增加,临床上主要表现为慢性血管内溶血,造血功能衰竭和反复血栓形成(图2)。
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图2 PNH分子发病机制[5]
起初认为CD55在PNH的红细胞溶血中有重要作用,CD55是细胞膜上的C3转化酶衰变加速因子(DAF),通过调节C3和C5补体蛋白转化酶调控早期补体级联反应(图3)。然而,单纯CD55缺乏并不能导致溶血,这在先天性CD55缺乏症患者中得到了证实。
CD59又被称为膜反应性攻击复合物抑制剂(MIRL),其可以阻止C9掺入C5b-8复合物中,而阻止膜攻击单位形成,达到抑制补体终末攻击反应的作用(图3)。1990年发现了1例先天性CD59缺乏症患者,其表现出众多PNH的典型表现,如血管内溶血、血红蛋白尿和静脉血栓,因此,目前认为PNH的典型表现-血管内溶血和血栓是由于CD59缺乏所致[4]。
由于补体作用最适宜的pH是6.8~7.0,而睡眠时呼吸中枢敏感性降低,酸性代谢产物积聚,所以血红蛋白尿一般在早晨较重,下午较轻。
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图3 PNH与补体介导的溶血[5]
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PNH溶血机制
PNH溶血与否等临床表现取决于红细胞异常的比例和类型。根据GPI-APs缺失程度,将红细胞分为3类:
(1)PNHIII红细胞:CD59全阴性,它对补体溶血的敏感性为正常红细胞的25~30倍,极易溶血。
(2)PNHII红细胞:CD59部分阳性(通常为正常表达的10%),它对补体的敏感性较正常红细胞高3~5倍,溶血相对温和。但是在补体激活增强的情况下(如感染、创伤、手术、怀孕、异常压力),以PNHII红细胞为主的患者可能发生剧烈溶血。
(3)PNH1正常红细胞:CD59阳性,不溶血。
以上3型细胞不是独立存在,而是以不同比例存在同一患者体内。
溶血的克隆阈值:中性粒细胞PNH克隆比例在20%- 25%范围内,相应的GPI-APs缺陷红细胞数量为3%- 5%时,这是区分亚临床PNH(无肉眼可见溶血)与临床PNH(溶血)的阈值[6]。
溶血诱因 :本病在睡眠时病情加重,约35%患者血红蛋白尿与睡眠有关。此外,感染、特别是病毒性感染、药物(如阿司匹林、氯丙嗪、氯化铵、呋喃坦啶、铁剂等)、输血、手术、劳累、精神创伤等均可诱发溶血。
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PNH分型
根据溶血情况、骨髓增生程度以及GPI-APs缺陷程度,PNH分为典型PNH(ClassicPNH),PNH伴骨髓衰竭(PNH/BMF,如AA、MDS),亚临床型PNH(PNH-sc)。约50%- 60%的AA患者和15%- 20%的低风险MDS患者被发现存在GPI-AP缺陷的红细胞和粒细胞[7-8]。目前对于PNH伴骨髓衰竭的发病机制尚不明确。
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图4 PNH分型[5]
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PNH的治疗方案
除了对症处理外,目前有三款针对补体溶血的靶向药:
Eculizumab,是针对补体C5的重组人源化单克隆抗体,于2007年首次获准上市,目前已获批4种罕见病适应症:PNH、非典型溶血尿毒症综合征(aHUS)、抗AchR抗体阳性全身性重症肌无力(gMG)、抗水通道蛋白-4(AQP4)抗体阳性的视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)。
Ultomiris是第一款也是目前唯一一款长效C5补体抑制剂,它通过抑制终末补体级联反应中的C5蛋白发挥作用,2018年获批。相较于Eculizumab隔周给药的频率,Ultomiris只需每隔8周给药一次,一年只用注射六七次,极大地改善了患者的生活。”
Empaveli是FDA批准的首个治疗PNH的靶向补体C3疗法,2021年5月获批。用于治疗未经治疗的成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)和既往接受过补体C5抑制剂Eculizumab和Ultomiris(ravulizumab)治疗的PNH患者。
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图5 不同亚型的PNH治疗方案[5]
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检验难点
对于溶血严重的PNH患者,如何避免溶血对其他检验结果的影响?
溶血对于诸多检测项目(血钾、血糖等)影响显著,现以本院实际案例分享我们的处置方案。
案例:赵*,女,38岁,诊断PNH三年。
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图6 流式PNH高敏分型:PNHⅢ型红细胞占42.06%
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图7 尿含铁血黄素染色阳性(部分铁颗粒并不沉积在内皮细胞上,但也呈现圆珠状,似有活性)
患者住院期间多次采血溶血明显,对于血钾、肝功能等指标影响较大。检验科建议其中午采血,改变采血时间后的标本溶血程度明显减少。
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图8 不同采集时间点溶血程度变化,中午采血溶血程度明显减轻
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总 结
1.PNH发病机制是造血干细胞在一定条件下发生突变,产生GPI缺陷的克隆;
2.PNH是否溶血取决于红细胞GPI缺陷程度,外在诱因(睡眠等)会激活补体、加重红细胞破坏;
3.PNH伴随骨髓衰竭(AA,MDS)的分子机制尚不明确。
参考文献
[1]DACIEJV. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Proc R Soc Med.1963;56(7):587-596.
[2]DacieJV. Diagnosis and mechanism of hemolysis in chronic hemolytic anemiawith nocturnal hemoglobinuria. Blood. 1949;4(11):1183-1195.
[3]KinoshitaT, Inoue N, Takeda J. Defective glycosyl phosphatidylinositolanchor synthesis and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. AdvImmunol. 1995;60:57-103.
[4]ParkerCJ. Hemolysis in PNH. In: Young NS, Moss J, eds. ParoxysmalNocturnal Hemoglobinuria and the Glycosylphosphatidylinositol-LinkedProteins. San Diego, CA: Academic Press; 2000:49-100.
[5]ParkerCJ. Update on the diagnosis and management of paroxysmal nocturnalhemoglobinuria. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2016;2016(1):208-216.
[6]PuJJ, Mukhina G, Wang H, Savage WJ, Brodsky RA. Natural history ofparoxysmal nocturnal hemoglobinuria clones in patients presenting asaplastic anemia. Eur J Haematol. 2011 Jul;87(1):37-45.
[7]WangSA, Pozdnyakova O, Jorgensen JL, et al. . Detection ofparoxysmal nocturnal hemoglobinuria clones in patients withmyelodysplastic syndromes and related bone marrow diseases, withemphasis on diagnostic pitfalls and caveats. Haematologica.2009;94(1):29-37.
[8]SugimoriC, Chuhjo T, Feng X, et al. . Minor population of CD55-CD59-blood cells predicts response to immunosuppressive therapy andprognosis in patients with aplastic anemia. Blood.2006;107(4):1308-1314.
END
说明:本文为原创投稿,不代表检验医学新媒体观点。转载时请注明来源及原创作者姓名和单位。
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编辑:徐少卿 审校:陈雪礼
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