Omicron(B.1.1.529)毒株已逐渐代替Delta毒株，成为全球流行的主要毒株。Omicron刺突蛋白有37个突变位点，是目前突变最多的毒株。与之前的全球“担忧”变体相比，omicron共有K417N, T478K, N501Y突变，但也存在G339D, N440K, S447N, Q498R等额外的突变。但是Omicron与ACE2结合的分子机制还未得到阐明。近日，哥伦比亚大学的研究者在Science上发表题为“SARS-CoV-2 Omicron variant: Antibody evasion and cryo-EM structure of spike protein–ACE2 complex”的研究论文。
研究者利用冷冻电镜技术解析了Omicron突变的刺突蛋白结构，突变位点广泛分布在NTD和RBD区域，突变多位于RBD结构域表面，横跨ACE2结合位点和中和抗体表位。已有的研究发现N501Y突变增强与受体亲和力，K417N等多数突变则明显降低亲和力。
为了确定Omicron结合受体ACE2的亲和力，研究者利用SPR技术测定了omicron刺突蛋白结合常数，结果发现Omicron毒株和Delta毒株ACE2亲和力相近，Kd约为2nM。研究者推测可能存在其他的突变具有补偿效应，增强Omicron与ACE2受体结合。
因此研究者又解析了Omicron刺突蛋白和ACE2复合体结构。在Delta变异株刺突蛋白中，Q493和E35，Q498和Q42分别形成氢键。而在Omicron突变中Q493R, G496S和Q498R破坏了493与5号残基间的氢键而形成了盐键，R498则同时形成氢键、盐键。刺突蛋白残基S496与ACE2受体K353在蛋白相互作用界面上形成氢键。另一方面，Omicron毒株失去了Delta毒株中的刺突蛋白K417与ACE2受体D30的相互作用，结合亲和力降低。
研究者接着利用不同单克隆抗体、血浆探究对Omicron突变株的中和活性。与其他突变株相比，6个抗体中5个在最大浓度下也无法完全中和Omicron毒株。NTD靶向抗体由于刺突蛋白144-145缺失而无法识别表位，而RBD靶向抗体则是由于多处突变导致表位无法结合。而S309抗体仍能够完全中和Omicron。COVID-19恢复期患者血浆对omicron突变株中和活性降低6.3倍，而疫苗接种者血浆对omicron突变株中和活性降低4.4倍。
该研究发现Omicron突变株在保留ACE2受体结合能力的同时，增强了对中和抗体的逃逸能力。
文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn7760