前 言
炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）的高发年龄常常是女性的怀孕的年龄段。孕期IBD女性的用药方案对于孕妇和胎儿的健康影响深远。本篇评论于2022年1月5日发表于Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology（IF=46.802）上，题目为《母体IBD药物暴露于子宫内胎儿的安全性》。本文在翻译该篇评论的基础上附上关键参考文献的重要结果摘要。
30%的女性IBD患者在妊娠期间患有临床活动性疾病，因此，在对有炎症状况的孕妇做出治疗决策时，不仅需要考虑妊娠期母体的全身炎症对婴儿免疫系统成熟和功能的影响，也需要评估使用免疫调节剂（也即免疫抑制剂，泛指通过抑制免疫系统来控制炎症的药物，包括硫嘌呤和抗TNFα药物为代表的生物制剂）抑制炎症对胎儿造成的长期风险。
免疫调节剂和母体炎症作为天平的两方，需要谨慎平衡。目前相对风险不明确，不利于临床医生在做出产前治疗决策时为妊娠IBD患者提供充足的咨询。
作为天平的两头，免疫调节剂的安全性顾虑包括不能增加新生儿免疫系统紊乱和特应性疾病，不能增加感染风险，不能增加恶性肿瘤风险及降低疫苗的应答。母体炎症的安全性顾虑包括其增加新生儿免疫疾病风险、感染风险、粪钙卫蛋白升高、神经系统及认知紊乱。
对于母体炎症，过往研究认为其对胎儿出生后的免疫能力有深远影响。例如暴露于急性组织学绒毛膜羊膜炎的胎儿Th17，出生后保护性免疫能力降低、感染性疾病和慢性炎症疾病风险增加；同时，母体炎症也和新生儿后期的认知失调、抑郁症等神经系统疾病有关。IBD作为一种炎症性疾病，其炎症反应无疑也是影响新生儿免疫系统的一个危险因素，但是目前缺乏文献来说明母体的IBD疾病活动对胎儿的长期影响。
对于使用免疫抑制药物，这类药物大多能够穿过胎盘进入胎儿的血液循环，由于婴儿在出生后前3个月内面临的免疫需求对于形成长期免疫功能至关重要，所以妊娠期间使用免疫抑制剂，新生儿理论上存在感染等疾病增加的风险。
已有的前瞻性研究1 2 3表明暴露于生物制剂（抗TNF药物、乌司奴单抗）、免疫调节剂（硫嘌呤）及二者联用的情形下，感染风险未显著增加，且对于流感嗜血杆菌等疫苗的血清学应答依旧存在。同时在随访年限1年、5年和中位数8.9年的研究中1 2 3，也未发现特应性疾病和过敏反应的异常升高。但长期的前瞻性数据仍然缺失，尤其是对于恶性肿瘤的风险，现有的研究的样本量和年限还无法说明。
可以看出，因为样本量较小，婴儿样本获取时间点参差不齐以及缺乏对功能结果的详细分析等原因，能够评价免疫抑制药物的子宫内暴露的影响的证据不足。有研究在个位数级别的病例中发现，生物制剂宫内暴露的婴儿出现一些免疫功能的下降，如T细胞B细胞成熟迟缓，Th1极化因子分泌下降、接种BCG疫苗后CD69和HLA-DR表达下降等。但这些异常的表现多在婴儿12月龄时回归正常，所以现有的证据总体表明，新生儿的免疫功能受其影响造成的任何功能异常都可能是相对短暂的。而对于长期影响，目前的数据仍然是缺乏的。
控制产前母体疾病的重要性不言而喻，IBD妊娠患者的管理重点也逐渐倾向于重视妊娠期的活动性疾病对胎儿的不利影响，免疫抑制药物的风险管理退居其次。但是当前的研究和证据依旧存在以下局限：
1 母体免疫激活状态
对胎儿和新生儿的免疫功能发育的潜在重要影响尚未在IBD中完全阐明。如果存在母体免疫激活与新生儿免疫异常的证据，那么控制母体疾病活动的治疗目标还需要更加严格。
2免疫抑制治疗
需要进一步的前瞻性研究来充分确定宫内暴露于免疫调节药物治疗对婴儿免疫系统成熟和功能影响的比较风险，尤其是最近引入IBD的药物，如乌司奴单抗和维得利珠单抗。
AP&T 最新数据
IBD孕妇及子宫内暴露的胎儿体内的乌司奴单抗水平变化
Flanagan, E, Prentice, R, Wright, EK, et al.Ustekinumab levels in pregnant women with inflammatory bowel disease and neonates exposed in utero. Aliment Pharmacol Ther. 2021; 00: 1– 5. doi:10.1111/apt.16739
要全面理解免疫抑制药物的暴露对胎儿的长期影响，出生后的暴露水平以及清除过程是必不可少的维度。此前的数据囿于病例报告和样本量较小的队列，本研究旨在评估妊娠期间IBD女性受试者以及暴露婴儿的乌司奴单抗药代动力学。
本研究招募了澳大利亚一项多中心、前瞻性、观察试验中的女性。研究者在妊娠期内每三个月和分娩的节点测定了乌司奴单抗的谷浓度，对于婴儿，采集了分娩时的脐带血，此后从6-9周开始以4-8周为间隔采集血样。根据妊娠期内的三次测定，乌司奴单抗谷浓度基本保持稳定：（P=0.83，Skillings-Mack）（n = 11）。分娩时新生儿的乌司奴单抗水平略高于母体水平，比值的中位数为1.79（IQR 1.26，3.1）；同时，分娩时的母体乌司奴单抗水平与新生儿水平呈现正相关（r = 0.75，P=0.001）（n=15）。而距离最后一次给药的天数则与分娩时新生儿乌司奴单抗水平呈负相关（r = −0.65，P= 0.006）（n= 15）。新生儿体内的药物清除速度显示，乌司奴单抗的清除中位数为第9周（数据包含6-19周），这符合了ECCO指南中新生儿12个月前不宜接种活疫苗的安全考量。
1Gastroenterology：美国前瞻性观察试验
Uma Mahadevan, Millie D. Long, Sunanda V. Kane, Abhik Roy, Marla C. Dubinsky, Bruce E. Sands, Russell D. Cohen, Christina D. Chambers, William J. Sandborn,Pregnancy and Neonatal Outcomes After Fetal Exposure to Biologics and Thiopurines Among Women With Inflammatory Bowel Disease,Gastroenterology, Volume 160, Issue 4,2021,Pages 1131-1139, ISSN 0016-5085, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.11.038.
本研究招募了2007-2019年间的1490名IBD妊娠期患者，其中有1431例存活的新生儿。一年的随访数据里（n=1010），硫嘌呤单药暴露史（n=242），生物制剂暴露史（n=642），联合治疗暴露史（n=227）与无暴露史的新生儿对比（n=379），先天性畸形、流产、早产、出生体重轻以及这一年内的感染疾病五个方面没有明显的增高。而妊娠期更高的疾病活动度与流产（HR：3.41；95%Cl：1.51–7.69）和早产（OR：1.73；95%Cl：1.19–2.51）风险提高有一定关系。
2Gut：荷兰多中心回顾性试验
Kanis SL,Modderman S, Escher JC,et al.Health outcomes of 1000 children born to mothers withinflammatory bowel disease in their first 5 years of life
Gut 2021;70:1266–1274.doi:10.1136/gutjnl-2019-319129
本研究招募了1998-2018年间IBD妊娠期患者，最后纳入了626名IBD母亲 [克罗恩病381例（61%），溃疡性结肠炎225例（36%），未鉴定20例（3%）]产下的1000名新生儿，其中20%（n=196）在子宫内暴露于抗-TNFα制剂（60例与硫嘌呤联用），24%（n=240）暴露于硫嘌呤单药治疗，剩余56%（n=564）无暴露史的新生儿作为对照组。研究发现5年之内，这些IBD治疗药物的子宫内暴露史与长期的不良结果没有相关关系。
3AP&T：丹麦全国队列
Jølving LR, Anru PL, Nielsen J, Friedman S, Nørgård BM.The risk of chronic diseases and congenital malformations during childhood and adolescence after in utero exposure to thiopurines.Aliment Pharmacol Ther. 2021 Oct;54(8):1061-1069. doi: 10.1111/apt.16578. Epub 2021 Aug 31. PMID: 34464467.
本研究基于丹麦1995-2015间的新生儿信息，随访子宫内硫嘌呤暴露史的新生儿8.9年（中位数；25%和75%分位数为5.5和12.4年），无暴露史的新生儿13.9年（25%和75%分位数为8.7和19.0年)。对于1047名有宫内硫嘌呤暴露史的新生儿，96名在随访期内确诊慢性疾病，126名具有先天性畸形。而风险比分析的结果，类风湿关节炎0.78（95%CI：0.35-1.73），炎症性肠病1.45（95%CI：0.64-3.27），哮喘0.94（95%CI：0.73-1.21），先天性畸形0.95（95%CI：0.78-1.15）。对于七种常见的慢性疾病，宫内硫嘌呤暴露史没有显著增加新生儿在儿童期和青少年期的患病风险。
来源：IBD前沿
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