撰文 | 徐朔 责编 | 周叶斌
骨肉瘤（Osteosarcoma）是一种好发于儿童、青少年以及年轻人的恶性原发骨肿瘤。骨肉瘤恶性度高且肺转移常见，是儿童及青少年中致死率第二高的肿瘤。在过去几十年中，尽管有新的治疗方案出现，但骨肉瘤的五年生存率几乎没有提高，仍然只有60~70%。而有早期远端转移的病人预后更差，五年生存率只有不到20%。
近年来，有越来越多研究显示免疫反应对骨肉瘤的发生和发展起着至关重要的作用。免疫基因调控着机体的免疫反应，而骨肉瘤可以利用免疫相关基因实现免疫逃逸，创造适宜肿瘤生长的微环境。因此免疫相关基因在骨肉瘤的诊断与治疗中的重要价值，值得更深入的研究。
2020年10月，来自兰州大学第二医院骨科的Qiqi Xie团队在Nature scientific reports上发表了题为Development of a novel immune-related genes prognostic signature for osteosarcoma的文章，通过分析TARGET以及GTEx两个数据库中的临床数据以及基因表达信息，确定了604个与骨肉瘤相关的有差异表达的免疫相关基因（Differential expressed immune related genes, DEIRGs）以及10个关键的免疫相关基因（Hub IRGs），明确了一个由13个参与骨肉瘤发生的 DEIRGs 组成的预后标记，为预测肿瘤的预后以及为高危组患者制定个人化的治疗方案提供了有价值的信息。
最近几年的研究表明，骨肉瘤可以利用免疫基因逃逸免疫系统的检测并为肿瘤生长创造环境。研究显示骨肉瘤的肿瘤微环境中免疫功能受损，降低了免疫系统清除肿瘤细胞的能力。PI3K/AKT, MAPK和JAK-STAT是在骨肉瘤患者中广受研究的几个细胞通路，这些通路的激活与骨肉瘤的生长和转移密切相关。
本研究的604个差异表达免疫相关基因正是主要参与细胞趋化，白细胞粘附以及固有免疫的调控。这些基因主要存在于以下信号表达通路中：趋化因子，PI3K/AKT, MAPK, JAK-STAT通路以及NK细胞介导的细胞毒性通路。
604个差异表达的免疫相关基因的功能分布（A）与主要的所属信号通路（B）
研究人员通过蛋白相互作用分析明确了10个hub基因：CXCR4，CCR5, CXCL16，CCL5，CXCL12，CXCL10，CXCR3，OPRL1，S1PR1，以及GAL。与其他蛋白相互作用最为核心的几个基因为CCR5，CXCL12和CXCR4。
在这些基因中，OPRL1编码内啡肽受体蛋白，其在骨肉瘤中的高表达可能与癌痛有关。SIPR1编码一种类似于G蛋白偶联受体的受体蛋白。在肺癌、卵巢癌以及结肠癌的研究中发现当其与SIP配体结合时，肿瘤的生长、侵袭以及转移能力都会增强。
因此研究者认为其在骨肉瘤的发展中也起着重要作用。而CCR5, CXCL12和CXCR4基因则编辑趋化因子或其受体，因此影响着肿瘤发生的微环境。
研究通过蛋白质的相互作用分析，明确了10个最为核心的Hub基因
10个Hub基因的主要功能：广泛参与骨肉瘤发生与转移的调控与免疫逃逸，并与骨肉瘤的疼痛等临床症状相关。
该研究进一步明确了一个包含13个IRGs的“预后标记”。团队首先通过回归分析筛选出了82个与预后相关的免疫相关基因，又进一步明确了由13个IRGs组成的标记。通过ROC曲线分析发现这一预后标记对骨肉瘤预后诊断的正确率很高（AUC=0.918）。且该预后标记比目前使用的生物标记（SP140，MALAT1，UCA1，MIRI191）能更准确地反应预后。
值得一提的是，本研究明确的IRGs标记独立于年龄、性别、转移情况这些临床条件，使之成为一个很好的预后标记。
通过13个标记基因可以对骨肉瘤预后做出较好的预测
本文描述了骨肉瘤相对正常组织有差异表达的免疫相关基因，同时从中提取了一组潜在可以用于预测预后的基因标记。研究里发现的基因很多与以往认为的与骨肉瘤免疫逃逸相关的基因有重合，验证了免疫反应在骨肉瘤发生发展里的重要性，也为相关功能研究提供了方向。
过往研究已发现了许多与骨肉瘤预后相关的生物标记，但多数都是基于对单个基因的研究，但肿瘤的发生发展并非单基因调控的结果，而是多个基因相互作用的产物。个体差异还导致了单基因研究不可避免的局限性， 此类研究所用的样本量也有限。
本研究通过对数据库中的大量样本进行统计分析，明确了由13个免疫相关基因组成的预后标记，为临床预后和精准治疗提供了有价值的信息。这一组标记比目前使用的可能更精确，如果能在更多的临床样本中得到验证，会有很广阔的应用空间。
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