今天我们来讲一个黄金赛道上的三个种子选手相爱相杀的故事。哪一个黄金赛道呢？就是大名鼎鼎的特应性皮炎（简称AD）的外用药物治疗。
特应性皮炎大家可能有点陌生，但是讲到宝宝湿疹，一定都特别熟悉。
特应性皮炎作为一种慢性、易复发、炎症性的皮肤疾病，临床表现多种多样，最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和明显的瘙痒。很多家长都受到过宝宝湿疹发作和反复的苦恼。
特应性皮炎发病率高，容易反复，该疾病也给医疗财政支出带来了很大的压力，美国每年花费高达38亿美元在治疗特应性皮炎上。那我们该如何选择呢？
太长不看版
1. 保湿剂是我们治疗特应性皮炎的基石，湿疹疾病的长期管理是建立在充分润肤保湿护理的前提下的，没有捷径可走。所以还不赶快把湿疹宝宝的保湿剂擦起来。
2. 外用激素软膏目前还是AD的一线治疗手段，轻中度的激素规范外用，还是很安全和经济的。
3. 他克莫司和吡美莫司乳膏也是AD的外用药物，目前也没有证据表明他们有不轨之心。在克立硼罗出现之前，对于比较顽固的AD，采取外用激素控制症状，使用他克莫司/吡美莫司乳膏来维持疗效是皮肤科医生很常用的手段。
4. 或许在未来克立硼罗有望成为2岁以内宝宝AD治疗的安全、有效的药物。超用药说明书治疗，一定首先需要医患之间的充分沟通。
No.1
特应性皮炎治疗的三大药物
特应性皮炎，尤其是轻中度特应性皮炎治疗，主要以外用药物为主，有大家都不陌生的糖皮质激素，以及钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司/吡美莫司乳膏），以及上市价格640元一支（30g），号称湿疹药中的“爱马仕”：克立硼罗（磷酸二酯酶-4抑制剂）。
1
外用糖皮质激素
1955年外用糖皮质激素被FDA批准用于AD活动期的一线治疗，这一药物有着强大的无差别的抗炎功能，效果显著的同时，也让医生和家长们比较担心它的副作用，例如局部皮肤萎缩、多毛、色沉/色减、毛细血管扩张。
当然也有相关安全性的研究表明，弱效/中效糖皮质激素软膏外用，系统吸收很少，连续使用16周也没有出现明显的皮肤萎缩，所以外用激素软膏一直抗战在AD的治疗一线。
但是因为前些年监管不严时激素滥用给了它不好的名声，激素这一赫赫的威名，令无数家长闻风丧胆，恨不得马上远离。
2
钙调磷酸酶抑制剂
千禧年（2000-2001）出现一个很有前途的大好青年，钙调磷酸酶抑制剂（TCI），成员就是他克莫司软膏（0.03%，0.1%）和吡美莫司乳膏（1%），被FDA批准用于非免疫抑制性个体的特应性皮炎的治疗，特别是对糖皮质激素治疗效果不好的个体。
但在2006年，一盆脏水泼向了这一大好青年，说他可能理论上图谋不轨，有诱发淋巴瘤等肿瘤的风险。
学者们为此争议了十多年，一直到今天，还没有定论。
有很多的研究和分析表明，目前没有证据说明TCI会增加淋巴瘤患病的风险。
但是也有很多医生在选取TCI时会担心，就像黑社会大佬对待能干好用的小弟，就怕有一天突然反水，所以不敢放心大胆的用他，TCI的前途被蒙上了一层暗淡的灰尘。
之后的15年里，特应性皮炎的外用药物赛道迟迟没有新的选手出世。虽然有大量的针对细胞、炎症因子、通路的各种基础研究、体外研究、动物实验，但能肩负“有效”、“安全”，并通过层层的实验验证的屈指可数。
大家可以联想一下新冠，刚开始宣称在体外实验疗效显著的药物，后期多数都偃旗息鼓了。
3
磷酸二酯酶-4：克立硼罗
磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂作为一个新药，其实口服剂型已经用于中重度斑块型银屑病及银屑病性关节炎，主要的副作用就是胃肠道不适，没有其他特别的污点。
外用药物，经皮肤吸收更少，这一胃肠道不适的副作用的概率也降到了很低。
于是15年来横空出世的克立硼罗，一下子成了“全村的希望”，医生和家长们渴求能有一款安全、有效、能长期使用的外用药物实在是太久了。
No.2
克立硼罗的药物效果如何？
2016年，两项Ⅲ期临床实验研究带来了非常振奋人心的消息，克立硼罗，磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂的外用药膏，用于2岁以上的特应性皮炎患者（儿童及成人），取得了不错的临床效果。
美国进行的两项相同的多中心、随机、双盲、安慰药对照的Ⅲ期临床研究，以评估该药的有效性及安全性，实验组共计1522 名 2 -79岁的患者被随机分配接受 2%克立硼罗软膏，每天两次，共 28 天。
结果克立硼罗组获得成功的患者多于安慰剂组，分别为克立硼罗组32.8%和31.4%，安慰剂组25.4%和18%。治疗组患者症状严重程度较安慰药组明显降低，各种症状有效改善。
瘙痒在治疗后第8天有明显的缓解。其中4.4% 的患者发生了克立硼罗相关的不良事件，仅限应用部位的灼烧或刺痛。
科学家们为这一实验数据开心鼓舞，但是很多人，包括其他专科的医生以及家长们，看到这个数据是非常失望的。
单单看这个结果：用4周药物后，只有三成的患者治疗成功，而且安慰剂组也有20%左右的成功率，哪这个药物效果也没多好呀。
我们最初看的时候也有疑问，通读全文并结合其他的研究后，发现了一些乌龙的真相：
1. AD外用药物的临床试验的对照组本身就具有强大的安慰剂效应，因为保湿就是AD治疗的第一步呀。
皮肤科医生在AD宝宝就诊时会花大把的时间解释保湿、皮肤屏障和炎症的关系，以及如何保湿。而且在其他AD的临床试验中，安慰剂组也有“非常好的疗效”。
2. 纳入的患者是特应性皮肤轻中度患者，需要ISGA（研究者静态全球评分）评分为2、3，皮损面积大于5%体表面积的（皮疹面积需要大于5个手掌大小）。
治疗“成功”的定义是完全没有皮疹以及ISGA评分好转2级，还是很苛刻的。
文中也有另一个评判方式，就是完全没有皮疹+ISGA评分为1的患者百分比。结果是为克立硼罗组51.7%和48.5%，安慰剂组40.6%和29.7%。
用药一个月后，有半数的患者效果非常好，看到这个数据家长们是不是会更有信心一些。
No.3
与其他选手相比，克立硼罗效果究竟如何呢？
有一篇临床荟萃研究表明，研究表明，克立硼罗治疗2岁及以上轻中度AD患儿疗效优于吡美莫司，与他克莫司相当。
但没过多久，就有其他学者表明质疑，认为荟萃分析的纳入的研究不够，并且分析方式存疑。
所以目前，到底克立硼罗和TCI相比，哪个更好，还没有定论。国内也有一些对比疗效的临床研究在进行中，可以期待一下结果。
最近还有一篇克立硼罗用于婴儿的Ⅳ期临床研究结果发表了，是研究3个月到2岁的轻中度特应性皮炎的137个婴儿，外用克立硼罗28天治疗的安全性，疗效和2岁以上的类似，并且也比较安全，主要的副作用就是局部的疼痛和不适，发生率在3.6%，2.9%。
所以克立硼罗用于2岁以下的AD的前景是很光明的。