比邻星创投基金 杨俊杰 医学&免疫学博士
近年来，以PD-1/PD-L1抗体药物为代表的肿瘤免疫治疗因其广谱抗肿瘤作用、对晚期肿瘤患者有效、治疗完全缓解的患者肿瘤复发率低等优势，由原来的辅助治疗向临床主导治疗转变，成为晚期恶性肿瘤治疗的重要手段之一。
肿瘤的高度异质性是现阶段免疫治疗有效率低的根本原因
多项临床试验表明，PD-1/PD-L1抗体药物治疗恶性肿瘤的总体缓解率为20%左右，完全缓解率仅为10%，即对大多数肿瘤患者治疗无效。如何提高PD-1/PD-L1抗体治疗的疗效，使更多的肿瘤患者获益？
PD-1/PD-L1抗体治疗肿瘤的原理是解除肿瘤对肿瘤特异性T细胞的抑制作用，主要是肿瘤特异性CD8+T细胞。大多数肿瘤患者治疗无效的根本原因是肿瘤的高度异质性，绝大多数肿瘤内缺乏足量、高活性（具有记忆表型）的肿瘤特异性T细胞，导致PD-1/PD-L1抗体药物不能发挥作用。
针对PD-1/PD-L1抗体药物治疗有效率低的问题，目前主要通过各种联合治疗策略或使用针对PD-1靶点的双靶点药物，来提高PD-1/PD-L1抗体治疗的疗效。这些策略的最终目的均为激活体内T细胞，增加肿瘤内T细胞浸润，但绝大多数是非特异性激活T细胞，因此会出现较大的副作用。由于缺乏合理的联合治疗机制，大多数联合治疗试验并不能提高疗效。
增加肿瘤特异性T细胞的质量和数量是提高免疫治疗疗效的关键措施
肿瘤免疫治疗的研发方向是在用PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂的同时，联合肿瘤疫苗（包括放化疗）、免疫刺激剂或细胞因子，诱导机体产生更多记忆性肿瘤特异性T细胞，或联合输入肿瘤特异性T细胞进行治疗。
2021年2月11日，发表于Nature Communications上的一项研究中，中国科学院生物物理研究所的王盛典教授等研究人员开发了一种PD-1抗体和IL-21的融合蛋白（PD-1AB21），这种蛋白能在阻断PD-1与PD-L1相互作用的同时将IL-21靶向到表达PD-1的T细胞。
体内外实验结果显示，这种融合蛋白的治疗策略通过将细胞因子靶向肿瘤反应性T细胞，起到了强效的抗肿瘤作用——有效地解除免疫节点的封锁，阻断PDL-1和PD-1的结合，高效地扩增效应性肿瘤特异性CD8+T、NK和B细胞，促进体内记忆T细胞的大量扩增，抗肿瘤疗效明显优于PD-1抗体和IL-21的联合治疗，还显著增强了癌症疫苗的治疗效果。目前这项技术正在苏州乘典生物医药科技有限公司进行转化，相信很快会应用到临床。
将外周血分离纯化是扩增肿瘤特异性T细胞的有效途径
研究人员发现，如果能有效从患者外周血中扩增肿瘤特异性CD８+T细胞，过继回输给患者，将是提高PD-1/PD-L1抗体治疗疗效的最有效途径。已在北京三博脑科医院开展脑脊索瘤的联合治疗，已取得很好的初步结果。
IL-2、IL-15和IL-21是调控CD8+T细胞反应最重要的细胞因子，常用于体外CD8+T细胞的扩增和分化。其中，IL-2扩增的终末分化T细胞，IL-15扩增的是中央记忆性T细胞，而IL-21可诱导干性记忆CD8+T细胞的扩增分化。将IL-21体外培养的肿瘤特异性CD8+T细胞回输体内，其抗肿瘤效果是IL-2体外培养的肿瘤特异性CD8+T细胞的100倍。但是，这些细胞因子在体内全身应用，会作用多种靶细胞，导致严重的副作用。
深入研究后，细胞因子IL-21靶向肿瘤特异性T细胞的免疫治疗策略应运而生。抗PD-1抗体与IL-21融合蛋白（PD-1Ab21）在发挥PD-1抗体治疗作用的同时，将IL-21体内靶向肿瘤特异性T细胞，促进记忆性T细胞形成和大量增殖，极大提高肿瘤治疗效果，减少IL-21的副作用。
同时，这种融合蛋白建立了直接从患者外周血高效扩增CD8+T细胞的技术体系，培养10天左右，可使CD8+CD56-T细胞的比例达到70-95%，CD8+T细胞的数量扩增100倍以上。当然，扩增获得的细胞中绝大多数是肿瘤非特异性T细胞。这也为化疗的副作用——细胞降低提供一个非常好的辅助治疗手段。提示肿瘤病人化疗前，应对血液白细胞进行提前冻存，需要时可体外扩增回输。
参考资料：
Li, Y., Cong, Y., Jia, M. et al. Targeting IL-21 to tumor-reactive T cells enhances memory T cell responses and anti-PD-1 antibody therapy. Nature Communications (2021)