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今日，诺华生物医学研究所（Novartis Institutes for Biomedical Research）的研究人员和合作伙伴一起，在Nature Communications上发表论文，描述了在研疗法branaplam的临床前和临床期结果。Branaplam是一款可穿过血脑屏障的口服小分子RNA剪接调节剂。论文研究显示，它能够在体外细胞模型、动物模型和早期临床试验中降低突变亨廷顿蛋白（mHTT）的水平。研究人员在论文中指出，这款小分子疗法有望在RNAi和反义寡核苷酸之外，提供一种改变亨廷顿病疾病进程的新策略。
亨廷顿病是一种进行性神经退行性疾病，由于表达亨廷顿蛋白的HTT基因的外显子1上出现CAG扩增，导致突变亨廷顿蛋白的产生。突变亨廷顿蛋白造成神经元功能失常，以及进行性运动、认知和行为异常。目前的治疗方法只能减轻症状，并不能延缓疾病进程。
Branaplam是一款口服RNA剪接调节剂。研究人员发现，branaplam通过与表达mHTT的mRNA前体结合，能够改变mRNA的剪接过程，在成熟mRNA中添加一个假外显子（pseudoexon）。这个添加的假外显子会触发mRNA的降解，从而降低突变和正常亨廷顿蛋白的产生。
▲Branaplam的作用机制（图片来源：诺华官网）
研究人员在体外细胞培养模型，小鼠亨廷顿病模型中均观察到branaplam显著降低亨廷顿蛋白表达的效果。这款口服RNA剪接调节剂曾经在临床试验中用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）患儿。对他们的血液样本的检测也发现亨廷顿蛋白水平的降低。值得一提的是，在SMA患儿中进行的早期临床试验中，branaplam表现出良好的安全性。美国FDA已经授予branaplam快速通道资格，用于治疗亨廷顿病患者。诺华正在进行2期临床试验，检验branaplam在早发性亨廷顿病患者中的疗效和安全性。
研究作者指出，branaplam在中枢神经系统和外周的广泛分布不但让它可以在多个脑区降低亨廷顿蛋白的水平，还可能帮助缓解亨廷顿病的其它全身性症状。而且，这一研究显示，通过触发假外显子的剪接降低基因表达水平可能是可逆性下调疾病相关基因表达的有效策略之一。
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