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慢性肾脏病（CKD）是目前世界公认的主要健康卫生问题。今年3月10日是第17个世界肾脏日，今年的主题为“人人关注肾脏健康——吾爱吾肾，知识强肾（Kidney Health for all——Bridge the knowledge gap to better kidney care）”。可见，提高肾病认知及诊疗水平、共同保护肾脏健康已成为全球关注的重点。为积极响应“知识强肾”的主题，由中国初级卫生保健基金会和拜耳医药保健有限公司共同支持开展的“同心聚力，肾采非扬”2022世界肾脏日系列活动在3月10日拉开大幕！
集专家之言，论学术之道，本次活动邀请到中日友好医院李文歌教授担任会议主席，与福建省立医院洪富源教授、南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）毛慧娟教授、武汉大学中南医院吴小燕教授齐聚线上，共襄盛会。热点对话，不容错过！
立足指南，详解DKD管理新进展
会议伊始，李文歌教授进行了精彩致辞，并隆重介绍了各位与会嘉宾。洪富源教授首先抛砖引玉，详细解读了今年世界肾脏日的主题，呼吁多方合作，共同促进全民肾脏健康，并从《糖尿病肾脏疾病（DKD）临床诊疗中国指南》出发，详解了DKD诊疗新进展。
洪教授谈到，我国糖尿病患者数领跑全球，其中1/5合并肾病，其临床管理是肾病及内分泌领域的重大挑战1,2。近年来，随着循证医学证据的不断丰富，国内外有多部DKD相关管理指南相继发布，疾病管理越来越趋向精准化。我国DKD诊疗指南也于2021年更新，是应对DKD沉重负担的有力指导3。
洪教授指出，在诊断DKD时以白蛋白尿作为重要依据，并对不同疾病情况进行了详细说明。另外，肾活检病理诊断是DKD 诊断、鉴别诊断及病理分级的“金指标”。在DKD防治方面，洪教授从治疗、合并症管理以及合理用药三个内容进行了阐述，强调DKD不同临床分期、病理分级的防治要点，要注重DKD患者的生活管理，同时控制血糖、血压及蛋白尿、尿酸，调节血脂。其中，个体化原则合理降糖尤为重要，不同降糖药物适用于不同的DKD患者人群。在降压方面，排除禁忌症的前提下，DKD患者首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。但不推荐两者用于DKD患者的一级预防。当DKD患者血压无法达标时，ACEI/ARB可联合不同机制降压药如二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB），显著减少糖尿病患者心血管事件。对于控制蛋白尿药物的选择，洪教授表示，从FIDELITY研究来看，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮联合ACEI/ARB可显著减轻DKD患者蛋白尿水平达32%，有效实现蛋白尿控制4。
另外，新指南罗列了DKD相关合并症的处理，为临床诊疗提供了宝贵意见，如对肾功能不全、心血管并发症的处理。指南推荐，对于DKD⁃CKD G1~3合并射血分数下降的心力衰竭（HF）患者，建议酌情使用沙库巴曲缬沙坦替换ACEI/ARB，或新型MRA如非奈利酮，以降低肾脏事件发生风险、心血管死亡和心力衰竭发生风险。上述FIDELITY研究也证实非奈利酮可将估算肾小球滤过率（eGFR）从基线水平持续降低≥57%的肾脏复合终点风险显著降低23%，心血管复合终点风险显著降低14%，新发HF风险显著降低32%，足见非奈利酮在DKD治疗中的实力4！
循证为本，探索DKD治疗新思路
毛慧娟教授以“循证为本”，详解了DKD管理新时代。流行病学数据表明，近年来，我国CKD合并糖尿病患者住院比例持续增加，已超过肾小球肾炎5。既往CREDENCE研究表明，采用ACEI/ARB联合钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）治疗后，11%的CKD合并T2D患者仍存在CKD进展及心血管死亡双重风险6。另有一些强化肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制的研究也因缺乏疗效或安全性欠佳而进展不顺7,8。因此，有必要对CKD合并T2D治疗进行新的循证探索！
既往MRA的众多研究显示，MRA联合肾素血管紧张素系统抑制剂（RASI）可使CKD患者尿白蛋白/肌酐比值（UACR）显著下降，同时可获得额外的肾心获益9,10。但同样因为不良反应增多，限制了其临床使用11。直到新一代高选择性非甾体类MRA非奈利酮的出现，开辟了DKD管理新时代。
毛教授指出，心肾疾病患者存在盐皮质激素受体（MR）过度活化，可通过血流动力学改变及炎症、纤维化、氧化应激、直接细胞损伤等导致心肾损害。而非奈利酮可有效阻断MR受体过度活化，延缓CKD进展及心血管事件发生风险。里程碑式的III期临床试验——FIDELIO-DKD研究、FIGARO-DKD研究、FIDELITY研究全面证实了非奈利酮用于CKD合并T2D的有效性和安全性。
毛教授分别从研究设计、入排标准、基线特征、终点设置、研究结果等方面详细解读了其中的FIDELITY研究和FIDELIO-DKD研究。以FIDELITY研究为例，这项大型III期随机对照临床试验是FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD的汇总分析，共纳入13171例涵盖轻度至重度不同严重程度的CKD合并T2D患者。结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮显著降低肾脏复合终点事件发生风险达23%（HR 0.77；95%CI 0.67-0.88；P=0.0002；图1）4。
图1 非奈利酮与安慰剂的肾脏复合结局组间比较
除肾脏死亡发生率太低而无法进行组间比较外，非奈利酮组成复合肾脏结局的所有单个事件发生率均显著低于安慰剂组（图2）4。
图2 非奈利酮与安慰剂的所有肾脏复合终点事件组间比较
在心血管事件方面，与安慰剂相比，非奈利酮显著降低心血管复合终点事件发生风险14%（HR 0.86；95%CI 0.78-0.95；P=0.0018；图3）4。
图3 非奈利酮与安慰剂的心血管复合结局组间比较
心血管死亡和非致命性心肌梗死发生率与心血管复合结局一致；非致命性卒中发生率在两组间相似（图4）4。
图4 非奈利酮与安慰剂的所有心血管复合终点事件组间比较
此外，非奈利酮也体现出良好的安全性，其总体不良事件发生率与安慰剂无显著差异。对收缩压影响较为轻微，未发现性方面的副作用，虽然与高钾血症相关的不良事件发生率有所升高，但因此而永久停药率仅为1.7%4。毛教授欣喜表示，非奈利酮治疗CKD合并T2D的疗效及安全性令人满意，填补了目前领域治疗空白，为临床提供了有力手段！
全新策略，实现UACR管理新突破
吴小燕教授从蛋白尿这一视角，解析了CKD合并T2D患者的诊疗策略。蛋白尿是肾损伤的标志物，可用于诊断CKD，也是疾病进展危险分层的重要标准之一。吴教授指出，与eGFR下降相比，UACR通常是DKD的早期标志物，且在UACR＞3mg/mmol时，已经出现了一定比例的肾单位损伤，在eGFR降至60ml/min/1.73m2前则已出现大量肾单位损伤12。另外，UACR也可早期反应T2D患者的肾脏结构病变，以及有效预测CKD进展及死亡。因此，吴教授强调，尿白蛋白需引起临床足够重视，可将其作为CKD合并T2D患者的重要管理目标。
早前《慢性肾脏病筛查、诊断及防治指南》推荐DKD患者蛋白尿目标值应控制在尿白蛋白排泄率（AER）13。但临床实践中，CKD合并T2D患者使用RASI后仍表现出较高的肾病进展风险、心血管疾病（CVD）发生风险和死亡风险，这促使该疾病领域工作者进一步思考及探索用于CKD合并T2D治疗的更佳替代手段以改善患者预后。其中，MR过度活化逐渐受到广泛关注，也成为潜在治疗靶点。研究发现，与接受单一RASI治疗相比，MRA+RASI可显著降低CKD患者UACR达24.55%14。相较于第一代MRA螺内酯和第二代MRA依普利酮，新一代非甾体MRA非奈利酮选择性更高、抑制MR更强，降低UACR效果更明显。
吴教授介绍到，从基础研究，到III期临床试验，如上述FIDELIO-DKD研究、FIGARO-DKD研究、FIDELITY研究，非奈利酮均显示出UACR显著降低，使用4个月后UACR降低≥31%，且作用持续，同时，非奈利酮兼具心肾双重获益及安全性4,15,16，研究结果非常令人振奋！吴教授对非奈利酮良好作用表示肯定的同时，也提到正是因为有如此优质的临床依据，非奈利酮在指南中的地位逐渐凸显。《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》及《中国糖尿病肾脏病防治指南》均提及非奈利酮在降低DKD患者的尿蛋白水平、降低心血管死亡和心力衰竭风险的重要作用，并获得B级推荐3,17。吴教授最后指出，在CKD合并T2D的治疗领域有了非奈利酮这一治疗手段，后续如何合理应用还需不断摸索、不断实践。
结语
本次“同心聚力，肾采非扬”2022世界肾脏日系列活动紧跟领域前沿，聚焦DKD的治疗进展。众专家的精彩分享有助于提高肾科医生专业诊疗水平，规范DKD的综合管理。行于无疆，臻于至善，望在此次活动中学习到的第三代新型MRA非奈利酮的作用机制、相关研究，以及中国指南解读，可以在今后的临床管理中付诸于实践，惠及更多的患者！
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