3 月 8 日，顶级期刊《自然》以「加速预览」的形式，发布了牛津大学 Gwenaëlle Douaud 团队的重要研究成果[1]。
他们在分析了数百名新冠患者的大脑扫描数据后发现，在感染新冠病毒近 5 个月后，感染者的眶额皮质和海马旁回的灰质厚度相比未感染者显著下降，整体脑容量下降，嗅皮质相关脑区组织损伤，即使是轻症感染者也会如此。当然需要注意的是，该研究纳入的感染者主要受到阿尔法、贝塔变异株影响，该结论是否适用于奥密克戎感染者尚无定论。此外，对于此类损伤是否可以随时间延长逐步恢复，还需要长时间随访[1]。
图 1. 感染新冠病毒之后海马旁回和眶额皮质的变化[1]
同一天，陆军军医大学大坪医院王延江教授团队在著名期刊JAMA Neurology发表的一项重要的研究成果[2]，从临床角度证实了新冠病毒对大脑的负面影响。
王延江教授团队分析了 2020 年 2～4 月期间 3000 多例 60 岁及以上的新冠感染者和 400 多个家属的临床数据，评估患者康复后一年的认知变化。结果发现，康复 12 个月之后，感染者认知障碍的总体发生率高达 12.45%，其中重症患者的痴呆发生率为 15%，轻度认知障碍（MCI）发生率高达 26.54%；相较而言，非重症患者痴呆发生率不足 1%，MCI 发生率在 5% 左右[2]。
更让人吃惊的是，新冠病毒对神经系统的长期影响只是其后遗症的冰山一角，有研究甚至统计了新冠病毒对人体的 50 多个长期影响，发现超过 80% 的感染者会受到至少一种后遗症的影响[3]。还有研究发现，新冠肺炎后遗症的风险比季节性流感的要高得多[4]。
据世界卫生组织（WHO）统计的数据，全球确诊感染人数已经超过 4.5 亿[5]，而且这个数字还在不断攀升。结合前面的两个数据不难发现，新冠后遗症对全球公共卫生系统的影响可能是非常深远的。因此，我们非常有必要全面了解新冠病毒对人体的长期影响，以及人类的应对之策。
01
新冠后遗症普遍且持久
时至今日，新冠疫情已经肆虐了超过两年的时间，而新冠后遗症已经成为人类不得不面对的一个大问题。
尽管如此，目前学界尚未对新冠后遗症的作出统一的定义。多数国际机构认为，新冠后遗症是始发症状出现 4 周或 30 天之后，在康复者身上出现的持续健康问题[6,7]。WHO 也将「新冠后遗症」添加到国际疾病分类代码中，以描述症状持续至少两个月，并且不能用其他诊断来解释的健康问题[8]。
图 2. WHO 更新的国际疾病分类代码[9]
如前文提到，新冠后遗症至少有 55 种，80% 的感染者至少存在一种后遗症[3]。其中最常见的 5 种分别是疲劳（58%）、头痛（44%）、注意力障碍（27%）、脱发（25%）、呼吸困难（24%）。其他症状还包括肺部疾病（咳嗽、胸部不适、肺弥散能力降低、睡眠呼吸暂停和肺纤维化）、心血管疾病（心律失常、心肌炎）和神经与精神系统疾病（痴呆、抑郁、焦虑、强迫症）等。
图 3. 新冠后遗症及占比[3]
由此看出，新冠病毒对人体的影响几乎波及所有组织或器官，其中，受到较多关注的是呼吸、心血管、神经、精神系统。接下来，我们就逐一介绍。
（一）呼吸系统
肺是新冠病毒感染的主要器官，新冠病毒感染会在一定程度上损害肺组织和肺功能，因此呼吸系统的新冠后遗症非常常见。在不同的研究中，呼吸困难在 60～100 天的随访期内的发生率为 42%～66%[10]。一项美国研究显示，在 60 天的随访中，分别有 6.6% 的患者因持续低氧血症需要补充氧气[10]。中日友好医院曹彬教授等发表的研究论文显示，住院患者出院 1 年之后呼吸困难发生率仍高达 30%[11]。
一项肺功能研究发现，在康复出院 30 天后的患者群体中，半数患者表现出肺弥散功能下降、呼吸肌力量降低和肺部影像学异常[12]。从影像学结果看，有研究发现 94% 的出院患者肺部 CT 影像异常，主要是磨玻璃密度影（GGO）[12]；而且肺部 CT 影像异常不仅限于住院的重症病例，在无症状患者中也有这些现象[12]。还有团队研究了患者出院后 3 个月纤维化的情况，他们发现约 25% 的轻度至中度病例存在纤维化，在重症病例居多的队列中，约 65％ 的康复者存在肺纤维化[10]。曹彬等随访住院患者一年的数据显示，55.1% 的患者存在至少一个异常 CT 表型[11]。
图 4. 患病一年后，55.1% 的患者存在至少一个异常 CT 表型[11]
（二）心血管系统
今年 2 月初，由华盛顿大学医学院 Ziyad Al-Aly 领衔的研究团队，在《自然·医学》杂志上发表了新冠对心血管系统长期影响的研究论文[13]。该研究共纳入 153,760 名新冠患者的临床数据，以及一个有 5,637,647 参与者的同期对照组和一个有 5,859,411 参与者组成的历史对照组，中位随访时间接近一年，评估包括脑血管疾病、心律失常、缺血性和非缺血性心脏病、心包炎、心肌炎、心力衰竭和血栓栓塞性疾病等 20 种心血管疾病的发生情况。
研究结果表明，在长达 1 年的随访时间里，新冠感染与任何心血管结局增加 63% 相关，与主要不良心血管事件（MACE、心肌梗死、卒中和全因死亡率的复合终点）增加 55% 相关。具体来看，新冠感染与脑血管疾病风险增加 53%、心律失常风险增加 69%、心脏或心包炎症性疾病的复合风险增加 102%、缺血性心脏病风险增加 66%、血栓栓塞性疾病风险增加 139% 和心衰风险增加 72% 相关[13]。另外，在 1 年的随访期内，无需住院的新冠患者心血管疾病风险也增加，且心血管疾病结局随患者新冠严重程度呈正相关。
图 5. 新冠严重程度与随访 1 年后的心血管疾病风险[13]
（三）精神健康
随后，在 2 月中旬，Ziyad Al-Aly 研究团队在BMJ上发表了新冠对精神健康长期影响的研究论文[14]。该研究纳入感染新冠超过 30 天的参与者 153,848 人，同期非感染对照组 5,637,840 人，历史对照组 5,859,251 人，随访时间 1 年。
从研究结果来看，与对照组相比，新冠组精神健康事件诊断或处方的风险增加 60%。其中，新冠组发生焦虑症的风险增加 35%、抑郁症的风险增加 39%、压力和适应障碍风险增加 38%，使用抗抑郁药的风险增加 55%，使用苯二氮卓类药物的风险增加 65%，发生认知障碍的风险增加 80%，睡眠障碍的风险增加 41%[14]。
与心血管疾病风险一样，非住院新冠患者精神健康事件诊断或处方的风险也增加，而且精神健康事件诊断或处方的风险与患者的疾病严重程度呈正相关。此外，与季节性流感相比，新冠与住院和非住院患者的精神健康结局风险增加有关[14]。
图 6. 新冠严重程度与随访 1 年后的精神健康事件相关风险[14]
从上述研究及结论不难看出，新冠对人体的影响是广泛而深远的，弄清楚新冠后遗症背后的原因，对于减轻新冠康复者的疾病负担是非常重要的。那么新冠后遗症究竟因何而起呢？
02
新冠后遗症可能的原因
实际上，目前并没有确切的答案。不过欣慰的是，科学家基于已有的基础研究和临床研究结果，对新冠后遗症的发生机制已经有了初步认知。
新冠病毒几乎影响人体所有组织或器官的原因，其实简单来说，就是新冠病毒可以通过遍布人体的血管紧张素转换酶 2（ACE2）进入多种组织或器官细胞。
图 6. 新冠病毒能通过 ACE2 受体进入多种组织或器官的细胞[15]
由此，我们来看导致新冠后遗症可能的机制：
第一，新冠病毒感染直接导致的细胞或组织损伤
有研究发现，在呼吸系统内，新冠病毒在内皮细胞内的复制，会对肺和呼吸道造成严重损害；在心血管系统内，新冠病毒直接感染心肌细胞和内皮细胞，导致心肌细胞的凋亡和内皮细胞损伤；在其他的组织和器官中，新冠病毒的感染，也会导致相关细胞的死亡，进而影响器官的功能，诱发新冠后遗症[15,16]。
第二，潜在的病毒库或非传染性新冠病毒片段引发慢性炎症
很多研究在感染者的多种器官中检测到了新冠病毒的存在，因此这些器官有可能成为新冠病毒的潜在「病毒库」[12]。此外，还有研究暗示新冠病毒的部分核酸序列可以整合到人的基因组中，而且整合到人体基因组中的新冠病毒片段能够正常转录[17]。或许正是由于病毒库或病毒片段的持续存在，引发的慢性炎症造成了新冠后遗症的发生。
第三，慢性新冠肺炎相关免疫耗竭
当免疫细胞被抗原持续长时间刺激，就会出现功能障碍甚至耗竭。有研究发现，在重症新冠患者体内，细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK）等抗病毒淋巴细胞的绝对数量明显减少，功能耗竭[12]。还有研究发现，在新冠感染期间，淋巴和骨髓细胞上很多免疫抑制受体表达水平上调[12]。这种免疫抑制和免疫细胞的耗竭，可能会促进新冠感染，进而导致新冠后遗症。
第四，病毒诱导的自身免疫
有研究表明，新冠病毒特异性抗体能够与哺乳动物宿主蛋白发生交叉反应。实际上，已经有研究团队在具有神经系统症状的新冠患者体内检测到抗神经元自身反应性抗体[12]。因此，新冠病毒诱导的自身免疫可能对新冠后遗症的发生起到重要作用。
图 7. 新冠病毒（图源：NIAID-RML）
第五，免疫代谢异常和线粒体功能障碍
线粒体功能受损，会影响人体免疫。早在新冠疫情爆发之初，就有科学家研究了新冠病毒编码的蛋白与人体蛋白之间的相互作用。根据研究，科学家推测新冠病毒的非结构蛋白（NSP）4 和 8，以及 ORF9c 可以与线粒体相互作用。也有研究发现了新冠病毒可以劫持宿主的线粒体[12]。从临床研究数据来看，新冠患者外周血单个核细胞（PBMC）表现出线粒体功能障碍、代谢改变和线粒体因子水平高等特征[12]。还有研究发现不同亚群 T 细胞出现了线粒体功能障碍，以及死亡风险增加[12]。所以，线粒体功能障碍导致免疫稳态失衡及受感染细胞代谢重编程，可能导致新冠后遗症。
第六，肾素 - 血管紧张素系统（RAS）失衡
RAS 在维持身体生理平衡方面有重要作用，它会影响多个器官系统的功能。有研究发现，新冠感染期间，RAS 会失衡，而且这种失衡与新冠相关的多器官损伤相关。因此，科学家们推测，新冠感染期间的 RAS 失衡可能导致了肺、心脏、肾脏和小肠等的终末器官损伤，这有可能就成为新冠后遗症的诱因[12]。
图 8. 新冠后遗症的潜在机制[12]
总的来说，以目前的研究来看，导致新冠后遗症的原因可能非常多，而且这些机制可能存在不同程度的重叠交织，最终可能一起导致了新冠后遗症的发生和发展。当然，以上六种可能机制是研究人员根据基础或临床研究的推测，至于新冠后遗症的真正发病机制，还需要更多的研究探索。
03
做好新冠后遗症的预防和管理
形式多样、机制复杂、作用广泛、影响深远、发生率高，新冠后遗症已然成为全社会需要高度注意的问题。当然，对于当前高度流行的奥密克戎变异株是否同样会引发上述新冠后遗症，尚需临床研究进一步证实。
因此，我们有必要基于已有的研究成果，制定合理的预防和治疗策略，将新冠后遗症对人类的影响降到最低。
目前，接种疫苗是预防新冠后遗症的重要策略。近期有研究发现，即使接种疫苗之后出现突破性感染，患者出现新冠后遗症的风险也比未接种疫苗的感染者低[4]。因此，大幅降低感染新冠的风险是降低新冠后遗症的风险的有效措施。
对于已经感染的患者，如果进展成重症的风险比较高，可以接受小分子抗病毒药物（如 Paxlovid 等）或单克隆中和抗体（如安巴韦单抗/罗米司韦单抗等）治疗，降低进展到重症的风险[19～21]，以此降低新冠后遗症的风险。此外，部分研究显示早期应用抗病毒类药物可加快病毒在体内清除[21,22]。不过，感染早期治疗究竟能不能降低新冠后遗症的风险目前尚不明确。
图 9. 新冠后遗症的多学科护理策略[10]
如果是新冠康复者，也有潜在的降低新冠后遗症的方法。去年年底，由英国国家统计局 Daniel Ayoubkhani 领衔的研究团队发现，在新冠康复后接种 1 针新冠疫苗，与新冠后遗症发生风险降低 13% 相关；如果接种了两针，这种获益还会扩大[23]。
但目前，临床上还没有明确的治疗新冠后遗症的有效方法，因此当下仍需加强新冠疫苗接种，做好新冠预防，研究人员也需继续探索新冠后遗症的机制，深入了解新冠后遗症的成因，以便找到有效的治疗手段。此外，在新冠康复者的护理方面，需要建立多学科合作的综合门诊，以最大限度地降低新冠后遗症对新冠康复者的影响。
内容审核：李芙蓉
项目审核：崔晓旭
法务审核：李安琪
题图来源：《细胞》官网
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