Cell子刊：发育期逆境引起突触修剪异常，成年面对威胁反应迟钝

大脑发育是由基因和早期生活经历共同调控的。早期不良生活应激是焦虑、抑郁症等多种精神神经疾病的危险因素。已有研究表明早期应激能够重塑大脑皮层神经连接，引起成年后行为障碍。下丘脑室旁核 (PVN) 中促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH)神经元是内分泌对应激反应的经典控制单元。

2022年3月29日加州大学Tallie Z. Baram研究团队在Cell Reports杂志上发表文章揭示了发育期不良应激事件引起小胶质细胞吞噬功能障碍，PVN区域CRH神经元兴奋性输入增强，成年后表现出对威胁行为作出迟钝反应的行为障碍。

图1：发育期不良应激促进PVN区域CRH神经元兴奋性输入

小鼠在出生后第2天和第10天经历早期应激事件后PVN区域CRH神经元的兴奋性突触数量增多，电生理实验进一步证实该区域自发性兴奋性突触后电流增强，抑制性突触后电流为发生变化，表明早期应激引起PVN区域CRH神经元兴奋性输入增强。

发育过程中小胶质细胞正常的突触修剪形成正确的神经环路至关重要。研究人员通过扫描透射电镜发现早期应激后PVN区域小胶质细胞吞噬CRH神经元兴奋性突触减少。早期应激后并不改变PVN区域小胶质细胞的数量和形态。

然而在双光子显微镜发现在经历早期应激后减弱了小胶质细胞的分支动态接触神经元结构，离体实验表明通过化学遗传学激活小胶质细胞后能够增强小胶质细胞分支的活动能力。

图2：MerTK在PVN区域的表达情况

小胶质细胞修剪突触过程涉及多种细胞和分子信号事件，包括吞噬受体 MerTK 的激活。免疫荧光实验表明PVN区域MerTK主要表达在小胶质细胞上，几乎不表达在星形胶质细胞和神经元上。尽管早期应激不会引起MerTk在PVN区域的表达，但其在小胶质细胞上的表达是降低的。

离体细胞培养发现正常状态下出生后第8天的CRH神经元在给予MerTk抑制剂孵育后兴奋性突触密度增加，这就表明早期应激抑制MerTk活性后减弱小胶质细胞吞噬能力。

图3：阴影实验模拟流程图

已有研究表明抑制PVN区域CRH神经元后能够减弱小鼠在阴影实验（looming-shadow）中的防御行为。通过在实验区域上方设置能够投射到地面的虚拟阴影模拟自然环境下天空掠食者的接近小鼠，这种威胁增加引发了防御行为：有针对性地逃跑或出现僵直行为。通过这个行为学发现早期经历应激的小鼠在成年后对威胁表现反应迟缓，就表明早期应激引起的小胶质细胞功能障碍在成年后引起行为障碍：

研究人员通过CX3CR1-Cre 小鼠和Gq-DREADD小鼠进行杂交，其子一代约一半的幼崽大脑小胶质细胞表达Gq-DREADD，可实现在发育期通过给与CNO激活小胶质细胞。结果发现早期应激期间激活小胶质细胞后PVN区域兴奋性突触并没有增加，成年后也不会出现对威胁行为迟钝反应。

【参考文献】

1.https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110600

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