炎症性肠病相关治疗药物的头对头研究：前世、今生和未来

顾于蓓

瑞金医院消化科

自1998年第一个治疗炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）的抗TNF-α药物问世并获得了显著疗效后，在过去的24年中各种作用于IBD不同治疗靶点的新型药物接踵而至，包括：1.不同种类的抗TNF-α药物（Infliximab，Adalizumab，Certolizumab，Golimumab）；2.抗白介素抗体（Ustekinumab，Brazikumab，Risankizumab）；3.整联素抑制剂（Vedolizumab，Etrolizumab）；4.JAK抑制剂（Tofacitinib，Filgotinib，Upadacitinib）和S1P抑制剂（Oranimod）等小分子药物等。而在这些业已投入临床应用或尚在临床研究阶段的IBD相关治疗药物中，究竟哪一种药物治疗效果更优，是临床医生、IBD患者颇为关注的问题。本文就关于这一问题的头对头研究进行回顾，以期为临床治疗决策提供帮助。

当前评价药物疗效的研究方法主要包括三类：1.荟萃分析；2.真实世界研究；3.头对头研究（Head-to-head trials）。荟萃分析相对实施较为简便，它可从既往研究中反馈药物的疗效，但存在的最重要的弊端在于潜在的研究和出版偏倚，如若纳入荟萃分析的研究存在研究结果可信度较弱可能导致荟萃分析的结局不真实。其次为真实世界研究，该研究方法架起了荟萃研究和头对头研究之间的桥梁，从广大的受试者了解药物疗效以及长期安全性和罕见的不良事件。但真实世界研究也存在潜在的选择偏倚、信息偏倚、回忆偏倚等，并且由于研究对象未经过严格入排，故限制了该研究进行药物之间的直接对比。第三是头对头研究，该研究被认为是药物疗效之间对比的金标准，而它最明显的缺点在于研究耗资巨大，研究时间较长；因而头对头研究的数量较为有限。

头对头研究是一种“非安慰剂对照” 的随机对照研究，是以临床上已使用的治疗药物或治疗方法为对照的临床研究。可作为两种已经确认有效的治疗方法的比较。头对头研究经过严密的设计、可以作为药物对照研究的金标准，其研究结果也有助于医师为患者提供更合适的治疗方案。头对头研究主要包括：非劣效性研究和优效性研究。前者往往用于分析A药不劣于B药，而后者则旨在分析A药疗效优于B药。列如，NOR-SWITCH研究即为非劣效性研究，该研究分析了英夫利昔单抗类似物（CT-P13）在克罗恩病、溃疡性结肠炎、脊柱关节炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎和慢性坏疽性脓皮病方面不劣于英夫利昔单抗（Lancet，2017）。而VARSITY研究则为优效性研究，该研究为首个比较两种不同作用机制的生物制剂的头对头研究，证实维得利珠单抗针对活动性中重度活动性溃疡性结肠炎较阿达木单抗疗效更从研究难度而言，优效性研究更为艰巨。

仅10年来，多项头对头研究的研究结果奠定了当前临床IBD药物策略准则。在生物制剂和传统药物头对头研究中分别证实了：1.中重度克罗恩病患者中英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤疗效由于硫唑嘌呤单药或英夫利昔单抗单药；2.中重度溃疡性结肠炎中英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤疗效由于硫唑嘌呤单药或英夫利昔单抗单药；3.活动期克罗恩病中英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤疗效不优于英夫利昔单抗单药治疗。其次，在生物制剂和生物制剂类似物头对头研究中证实了：英夫利昔单抗类似物（CT-P13）在克罗恩病、溃疡性结肠炎、脊柱关节炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎和慢性坏疽性脓皮病方面不劣于英夫利昔单抗。以及，如前所述2019年VARSITY研究证实维得利珠单抗针对活动性中重度活动性溃疡性结肠炎较阿达木单抗疗效更优。这些既往的头对头研究证实了IBD治疗药物可有效诱导和维持临床缓解，并奠定了IBD治疗药物可有效减少IBD相关并发症产生的认识。

2021年，在多项国际会议上对最新的IBD头对头研究结果进行发布。其中最为引人注目的包括SEAVUE研究和GARDENIA研究。SEAVUE研究是第一个生物制剂治疗中重度活动性克罗恩病的头对头研究。该研究比较乌司奴单抗和阿达木单抗治疗传统药物治疗失败或不耐受且从未使用过生物制剂的中重度活动性克罗恩病的疗效和安全性；其主要研究终点为第52周时临床缓解率。研究结果表明第52周时，两组在临床缓解率和内镜应答率、缓解率方面均无明显差异。这意味着对于传统药物治疗失败或不耐受且从未使用过生物制剂的中重度活动性克罗恩病患者而言，乌司奴单抗和阿达木单抗在治疗52周时疗效相当。

GARDENIA研究是一项评估Etrolizumab与英夫利昔单抗在从未接受过抗TNF制剂治疗的中重度UC患者中的安全性、有效性和耐受性的头对头研究。其主要终点为第10周时受试者的临床应答和第54周时的临床缓解。Etrolizumab是一种整联素α7β7抑制剂，经54周研究得出结论：两组在临床缓解率和缓解率方面均无明显差异。这意味着对于中重度UC患者而言，Etrolizumab与英夫利昔单抗在治疗54周时疗效相当。这些新近的头对头研究拓宽了抗TNF制剂以外的其他治疗药物的种类，并起到了直接比较生物制剂与新型IBD治疗药物疗效的作用。

自2020年起大量关于新型IBD药物的头对头研究不断开展，例如HIBISCUS、EXPEDITION、VEGA、INTREPID、VIVID-1、GALAXI研究，不断探索各类新型药物疗效，相信随着这些研究结果的出炉，临床医生对于生物制剂的选择也会愈发清晰。此外，对于探寻IBD个体化的生物标记物，以预判药物疗效，从而达到个体化治疗也是未来IBD头对头研究的重要发展方向。我们坚信更为细致的头对头研究可能更能揭示每种不同生物制剂所蕴含的优势。

来源：IBD学术派

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