综述｜丁美萍教授团队AE发表：生酮饮食在成人癫痫持续状态治疗中的应用进展

癫痫持续状态（SE）是一种危及生命的严重神经系统疾病，具有较高的致残率和死亡率，抗癫痫发作药物（ASMs）和镇静麻醉剂能控制大部分患者的发作，但对少数患者仍无效。生酮饮食（KD）常被用于难治性癫痫的辅助治疗。在浙江大学医学院附属第二医院癫痫中心开展的数项基础研究中，发现KD可预防癫痫的发生，减少杏仁核点燃性癫痫发作中神经元的丧失，同时可提高戊四唑诱导的大鼠痫性放电和行为性发作模式的阈值，且其抗癫痫发作作用可能与其对KCC2和NKCC1蛋白表达的调控有关。

浙江大学医学院附属第二医院丁美萍教授团队在Acta Epileptologica（AE）发表综述Ketogenic dietary therapy in adult status epilepticus: current progress and clinical application。目前KD对SE的治疗多集中于儿童患者，本文综述了KD在成人SE患者中的疗效和应用，并着重介绍了KD在临床上的应用，以供临床参考和管理。

严重的分解代谢危机可分为原发性肉碱缺乏、肉碱棕榈酰转移酶I或II缺乏、肉碱转运体缺乏、脂肪酸β-氧化缺陷、长链/中链/短链酰基脱氢酶缺乏、长链/中链3-羟酰基辅酶A缺乏、丙酮酸羧化酶缺乏、卟啉症等。

同时，严重电解质代谢异常、严重血流动力学不稳定、急性呼吸道感染、无法控制的全身感染、严重肝肾功能衰竭、胆固醇血症(>300mg/dl)、凝血异常、急性胰腺炎等患者不宜应用KD。

其他情况，如进食障碍和食物过敏，患者或护理人员的依从性，以及不良事件风险的增加，也应在开始KD前认真考虑。

值得注意的是，KD可能增加丙泊酚输注综合征（PIS）的风险。PIS是一种罕见的致命不良反应，表现为代谢性酸中毒、高脂血症、横纹肌溶解和心力衰竭。这可能与线粒体脂肪酸代谢障碍有关。PIS通常发生在静脉丙泊酚48小时以上，剂量>4毫克/千克/小时。因此，应在丙泊酚治疗后24小时内避免KD。

首先，应在KD开始前进行基线营养和实验室评估。某些可能因KD而加重的疾病应预先治疗，包括肾结石、高胆固醇血症、肝病、胃食管反流、便秘、心肌病和慢性代谢性酸中毒。根据之前的证据和国际共识，筛查可分为强制性筛查和推荐性筛查，如表1所示。

表1 KD前的评估建议

KD的确切起始时间没有明确的证据。一项对15名成年SRSE患者的多中心前瞻性研究表明，开始治疗的时间跨度为2～39天，达到酮症的中位持续时间为2天，缓解率为73%。在另一病例报告中，初始治疗时间为3～155天，达到酮症需要3.5～37天。KD治疗4～25d后缓解率达82%。

大部分SE患者使用额外的肠内/肠外补充剂进行镇静，以维持基本营养和给药。生酮比率，即克脂肪与克碳水化合物加蛋白质的比率，可以极大地影响KD的治疗效果。

KEN是指通过鼻胃管、鼻肠管或胃/空肠瘘管以液体形式给予KD。许多含有丰富维生素和矿物质的商业配方产品符合膳食参考摄入量（DRIs）的要求，可供临床使用。

迄今为止，最常用的是经典的KEN配方，其脂肪（长链饱和甘油三酯，提供90%的能量）与蛋白质和碳水化合物的比例为4：1或3：1，并且含有符合每日DRI要求的维生素和矿物质补充剂。

KD前可禁食（12至48小时）或不禁食。KEN在尿酮阴性时启动，以加速酮体的生成。达到酮症目标水平后补充每日所需能量。

常见的不良反应包括体重减轻、低血糖、酸中毒等。在另一种非禁食方法中，通过逐渐增加KD中的生酮比率（增加1：1、2：1、3：1和4：1）给予KD。然而，这两种方法在酮症达到目标水平的时间和低血糖的风险方面无显著差异。

其他KEN成分包括中链甘油三酯替代品（提供60%的能量，减少胃肠道症状）、改良Atkins饮食（通常用于儿童，生酮比为1：1或1：2)、低血糖指数治疗（碳水化合物降至40至60克/天，血糖指数低于50，不限于脂肪或蛋白质）。

最近的一项研究表明，脂肪与非生酮蛋白和碳水化合物的4：1KD比例在成人SE患者中使用最多，缓解率为73%～82%。从SE起病到KD开始、达到目标酮症水平和控制发作的时间分别为2～101天、0～23天和4～25天。

生酮肠外营养（KPN，又称生酮静脉营养）通过静脉途径应用于消化和吸收功能障碍导致KEN无法进一步维持酮症水平的患者。

KPN也可作为SE患者的初始治疗。与KEN相比，KPN要求对不良反应进行更严格的监测，并且需明确确认每种物质成分的过敏原信息。考虑到药物中的碳水化合物被计算为KPN的碳水化合物比率，强烈建议使用非碳水化合物形式的药物。另外，还应注意静脉途径载体和药物相互作用可能产生的碳水化合物。

迄今为止，很少有研究关注成人KPN。目前KPN制剂的组成比例主要基于儿科研究。脂肪与碳水化合物的重量比对治疗效果有重要影响。关于碳水化合物，对于已经接受KEN治疗的患者，碳水化合物的最大日维持摄取量是根据之前的肠道摄取量确定的。在临床实践中，酮症的最终葡萄糖支持取决于饮食比例的最大可能的脂肪摄入量和最低安全的蛋白质摄入量，以防止营养不良。此外，脂乳剂中的甘油（2.2%至2.5%)，以及一些静脉注射药物（如镇静剂）中的甘油和酒精代谢后可产生碳水化合物，阻碍酮症的发生。

脂类是肠外营养制剂的主要成分，是维持酮症水平和抑制癫痫发作的关键成分。具有体积小、渗透压低的优点，提供必需脂肪酸，并能提供热量。然而，需要仔细和定期的监测，以避免高脂血症等不良反应。同时，考虑到静脉脂肪乳剂中含有多种成分，如鸡蛋、大豆、花生蛋白等，应注意过敏或超敏反应。

KPN制剂中常见的脂肪成分，包括中链甘油三酯乳剂（20%脂肪乳剂）和长链甘油三酯乳剂（20%脂肪乳剂），通常与氨基酸静脉注射营养液（6.7%或10%浓度）按1：3的比例配伍。

最新的KPN儿科实践指南建议每天最大脂肪摄入量为4g/kg，与KEN相比，脂肪/非脂肪比例仅为4：1。在KPN酮症较低的情况下，建议快速导入或重新导入肠内喂养，以提高生酮率和脂肪比例。

此外，在胃肠外营养治疗中，也应谨慎使用其他必需成分，包括脂肪、热量、蛋白质和矿物质。

即使在KPN中没有确切的液体量要求，也必须依据个人的一般情况、体重、尿量、电解质、pH、红细胞压积、尿比重和尿电解质调整，以避免循环衰竭。

SE患者对热量的需求在不同的疾病阶段有所不同，急性期和稳定期的需求相对较低。热量通常从目标的50%开始，并在最多1周内随着脂肪摄入的增加而增加。建议将静息能量消耗降低到50%～75%，但通过调整KPN公式可能难以实现这一目标。在恶劣条件下，蛋白质的补充量增加20%～50%，建议每天1.2～2.0g/kg。

此外，DRI剂量内的维生素和矿物质有利于降低严重疾病的死亡率。但在实际应用过程中仍需注意药理问题，如静脉腔粘连、可见光分解或相互混合等可能影响稳定性的问题。因此，应特别注意药物和溶液的选择和相容性，以及个人的需要。

KD的成功实施需要多学科的合作，这与治疗反应、并发症的发展和营养状况优化的需要有关。一般情况下，在SE急性期启动KD后，镇静药物应维持并滴定至发作抑制72h。然而，对KD的反应仍不清楚。在某些情况下，允许麻醉中断或抗癫痫方案简化被认为是有效的。相反，如果在治疗2周内没有观察到任何改善，KD可能是无用的。在接下来的时间内，建议终止KD并维持镇静麻醉药。

KD的维持受多种因素的影响，如癫痫的控制程度和患者的耐受性。KD开始后，建议进行酮类监测（血βHb或尿乙酰乙酸），以反映生化反应。然而，症状管理，而不是酮症水平，是KD的主要目标。此外，每隔4小时定期检测血糖，维持血糖>50mg/dL；每隔12小时检测尿酮和血清βHb；每48h做一次全面的代谢检测，以保证血清碳酸氢盐>18mRq/L。随访期间应进行常规监测，以识别和处理可能的KD并发症（表1）。

以前的证据表明，KD治疗后持续37天可达到酮症，KD维持2年的患者癫痫发作自由率为80%。建议逐渐停用KD，降低生酮比(即4：1~3：1~2：1)。值得注意的是，成人KD的持续时间取决于正在治疗的基础条件和治疗反应。在任何反应判断之前，建议至少3个月的KD。先前的证据表明KD持续37天后可出现持续性酮症，维持2年的患者癫痫发作率为80%。建议逐步停用KD，降低生酮比（4：1至3：1至2：1）。值得注意的是，由于存在SE或癫痫发作复发的潜在风险，突然停用KD只推荐用于紧急情况。

KD的不良反应在决定治疗过程和患者依从性方面起着重要作用。先前的研究表明SE患者对KD有良好的耐受性。报告的不良反应包括代谢性酸中毒、高血脂、低血糖、胃肠道症状、肾结石和诱发感染，其中以前3种最为常见，其他潜在的副作用包括心血管疾病、维生素和矿物质缺乏引起的骨质疏松。一般情况下，在持续不良反应和对症治疗失败的情况下，应停止KD。

KD对于控制成人SE患者癫痫发作具有良好的效果，且具有较好的耐受性。KD可通过肠内和肠外的方式进行，为多数处于镇静状态下的SE患者增加了治疗的可行性。相比传统ASMs及麻醉镇静药物，KD减少了药物不良反应，安全性相对较高，但其对代谢、消化泌尿系统等影响也需要密切监测。

医脉通编译自：Cai, M., Xu, W., Zheng, Y. et al. Ketogenic dietary therapy in adult status epilepticus: current progress and clinical application. Acta Epileptologica 4, 16 (2022). https://doi.org/10.1186/s42494-022-00082-4