慢性肾脏病（CKD）是目前全球公认的主要健康卫生问题，为提高我国肾科医师的诊疗水平，提高社会民众对CKD的认识，由中国初级卫生保健基金会和拜耳医药保健有限公司共同支持开展的“同心聚力，肾采非扬”2022世界肾脏日系列活动热度持续！本次活动邀请到五位肾内大咖线上论道，精彩不断！海军军医大学长征医院梅长林教授担任会议主席，与南昌大学第一附属医院陈钦开教授、新疆维吾尔自治区人民医院姜鸿教授、四川大学华西医院石运莹教授及海南省人民医院魏佳莉教授共同进行了热点对话，学术盛宴不容错过！
会议伊始，梅长林教授进行了精彩致辞，并详细解读了今年世界肾脏日的主题，呼吁社会各界提高肾病认知及诊疗水平，同心协力保护肾脏，共同努力促进全民肾脏健康。
新指南之于临床，看DKD如何高效管理
“纸上得来终觉浅，绝知此事要躬行”。陈钦开教授以《糖尿病肾脏疾病（DKD）临床诊疗中国指南》为切入点，从我国DKD沉重负担出发，详解了DKD诊疗新进展。
陈教授表示，我国糖尿病患者数领跑全球，但糖尿病本身并不可怕，其并发症才是肾病、心血管及内分泌领域的重大挑战，其中，糖尿病人群肾病患病率已高达20%左右1,2。从2007年开始，国内外有多部DKD相关管理指南相继发布，疾病管理越来越趋向精准化。我国DKD诊疗指南在参考国内外临床经验、专家共识后，于2021年重磅更新，是对我国DKD的临床管理的有力指导，更符合我国国情，更具操作性3。
陈教授详细解读了指南中DKD的诊疗变化，在诊断DKD时以白蛋白尿作为重要依据3，并对不同临床疾病情况进行了详细说明。另外，肾活检病理诊断是DKD诊断、鉴别诊断及病理分级的“金指标”3。
在DKD防治方面，陈教授提醒临床医师应综合管理，包括治疗（生活方式、控制血糖、血压及蛋白尿、尿酸，调节血脂等）、合并症管理（顽固性水肿、贫血、肾功能不全、心血管并发症等）以及合理用药（胰岛素、新型降糖药、利尿剂、维生素D、抗血小板药物等），同时强调了DKD不同临床分期、病理分级的防治要点。
新机制之于临床，看MR如何启发思路
姜鸿教授细致讲解了新型MRA非奈利酮的作用机制及临床应用。随着对盐皮质激素受体（MR）的分布和作用的深入研究，MR过度活化带来的病理生理改变越来越受到重视。从肾脏视角来看，MR过渡活化可导致促炎、促纤维化、促氧化应激，以及诱导足细胞损伤，收缩出球小动脉，降低血管顺应性等，引起肾小球肥大、肾脏纤维化、肾小球硬化等病变，最终导致肾病进展及肾功能丧失6,7。同样，MR过度活化可导致左心室功能下降、心室重构、心律失常、心机灌注减少，从而引起心力衰竭（HF）、心肌梗死等心血管不良结局8。因此，阻断MR过度活化成为CKD伴2型糖尿病（T2D）治疗的重要靶点之一。追本溯源，姜教授详细分析了使MR过度活化并导致肾心不良结局的多种途径，包括配体（醛固酮、糖皮质激素）和受体水平（MR表达）增加，以及Ras相关的C3肉毒素底物1（Rac1）相关的MR活性增加等（图1）9,10。
图1 MR过度活化并导致肾心不良结局的多种途径
因此，从以上众多途径着手，阻断MR过度活化可减少CKD伴T2D患者不良肾脏和心血管结局。
姜教授指出，阻断MR过度活化的既往经典药物主要为肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASI），但仅靠RASI就足够了吗？答案是否定的。研究显示，使用RASI可能会出现“醛固酮逃逸”现象，约40%~53%患者接受RASI治疗后血清醛固酮水平升高11。因此，单纯抑制RAS无法充分阻断MR过度活化。另外，使用RASI也存在着CKD进展及心血管事件风险12,13，所以，探索新的治疗方案成为研究人员不断努力的方向。早期MRA（螺内酯、依普利酮）的众多研究显示，MRA联合RASI可使CKD患者尿白蛋白/肌酐比值（UACR）显著下降，同时可获得额外的肾心获益14,15。但因为不良反应增多，限制了其临床使用16。直到新一代高选择性非甾体类MRA非奈利酮在经过层层筛选、不断优化、结构创新等研发问世，开辟了CKD伴T2D管理新时代。
姜教授谈到，相比螺内酯和依普利酮，非奈利酮抑制MR效力更强，选择性更高，这样的药理特性决定了非奈利酮的临床疗效更优，安全性更好。里程碑式的III期临床试验——FIDELIO-DKD研究、FIGARO-DKD研究、FIDELITY研究全面证实了非奈利酮用于CKD伴T2D的有效性和安全性5,15,16。结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮均可显著降低肾脏及心血管复合终点事件发生风险。
此外，早在II期ARTS研究中，非奈利酮已体现出良好的安全性，其总体高钾血症相关的不良事件发生率较螺内酯更低（5.3% vs 12.7%，P=0.048），且对于射血分数减少的心力衰竭（HFrEF）和中度CKD患者，非奈利酮引起的血清钾浓度平均增幅显著小于螺内酯（分别为0.04-0.30和0.45 mmol/L，P17。
表1 非奈利酮与螺内酯治疗的患者高钾血症发生率比较
姜教授总结道，非奈利酮治疗CKD伴T2D的临床疗效及安全性令人满意，可为这类患者带来肾心双重获益！
新证据之于临床，看CKD伴T2D如何创新治疗
石运莹教授以“循证为本”，详解了DKD管理新时代。回顾DKD治疗既往循证之路，CREDENCE研究表明，采用ACEI/ARB联合钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）治疗后，11%的CKD伴T2D患者仍存在CKD进展及心血管死亡双重风险18。ALTITUDE研究、VA NEPHRON-D研究等一些强化肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制的研究也因缺乏疗效或安全性欠佳（主要为高钾血症）而进展不顺19,20。如姜教授所述，虽然既往MRA的众多研究显示，MRA联合RASI可降低CKD患者UACR，减少心血管风险，但同样因为不良反应增多，在肾内科使用并不广泛。为此，研究人员开始了对MRA探索的发展历程。
石教授强调，新一代高选择性非甾体类MRA非奈利酮可有效阻断MR受体过度活化，对于有CKD进展、心血管高发风险、合并糖尿病的群体大有裨益。II期临床试验如ARTS、ARTS-DN、ARTS-HF等研究已证实非奈利酮耐受性良好，高钾血症发生率低17,21,22。到III期临床试验如FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD、FIDELITY研究更全面证实了非奈利酮用于各疾病程度的CKD伴T2D的有效性和安全性5,15,16。石教授以FIDELITY研究为例，这是迄今为止在CKD伴T2D人群中最大的III期研究，为FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD的汇总分析，共纳入13171例涵盖轻度至重度不同严重程度的CKD伴T2D患者。结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮显著降低肾脏复合终点事件发生风险达23%（HR 0.77；95%CI 0.67-0.88；P=0.0002；图2）。除肾脏死亡发生率太低而无法进行组间比较外，非奈利酮组成复合肾脏结局的所有单个事件发生率均显著低于安慰剂组。
图2非奈利酮与安慰剂的肾脏复合结局组间比较
在心血管事件方面，与安慰剂相比，非奈利酮显著降低心血管复合终点事件发生风险14%（HR 0.86；95%CI 0.78-0.95；P=0.0018）。且心血管死亡和非致命性心肌梗死发生率与心血管复合结局一致；非致命性卒中发生率在两组间相似。
石教授欣慰表示，非奈利酮治疗CKD伴T2D的疗效及安全性令人满意，无论基线eGFR或UACR如何、是否接受SGLT-2i或胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）治疗，非奈利酮均表现出良好的肾心获益，填补了目前领域管理空白，为临床提供了有力的治疗手段！同时，石教授还指出，不仅是CKD伴T2D患者，还包括有蛋白尿、血压较低的CKD患者，非奈利酮均有非常广阔的应用前景！
新策略之于临床，看UACR如何实现突破
魏佳莉教授从UACR这一角度，解析了CKD伴T2D患者的诊疗策略。尿白蛋白排泄率（AER）≥30mg/24 h；UACR≥30mg/g（或≥3mg/mmol）是肾损伤标志之一，可用于诊断CKD，白蛋白尿也是疾病进展危险分层的重要标准之一。魏教授指出，UACR通常是DKD的早期标志物，与eGFR下降相比，在UACR＞3mg/mmol时，就已出现肾单位损伤，早在eGFR降至60ml/min/1.73m2前会出现大量肾单位损伤23。另外，UACR也可早期反应T2D患者的肾脏结构病变，以及有效预测CKD进展及心血管死亡风险。因此，魏教授强调，降低白蛋白尿对CKD伴T2D患者心肾事件风险尤为重要。
早前《慢性肾脏病筛查、诊断及防治指南》中，AER就已受到临床重视，并将其作为DKD患者的控制目标（AER）24。为达到这一目标，临床中主要使用的是耳熟能详的RASI，但即使在RASI治疗的背景下，CKD伴T2D患者仅能部分降低尿白蛋白，且表现出较高的肾病进展风险、心血管疾病发生风险及死亡风险，这促使研究人员进一步探索治疗CKD伴T2D的更佳用药方案。随着研究不断深入，众多临床结果显示，与接受单一RASI治疗相比，MRA联合RASI可显著降低CKD患者UACR达24.55%，提示两者可协同促进尿白蛋白降低的效应25。但既往甾体类MRA包括螺内酯和依普利酮呈现的问题也较多，如高钾血症风险、男性乳房发育风险升高等，而新一代非甾体MRA非奈利酮选择性更高、抑制MR更强，降低UACR效果更明显，受到临床广泛关注。魏教授介绍到，从基础研究，到II期、III期临床试验，非奈利酮均显示出UACR显著降低的效果，使用4个月后UACR降低最高可达32%（图4），且作用持续，同时，非奈利酮兼具心肾双重获益及安全性，研究结果十分喜人5！
图4非奈利酮与安慰剂的UACR组间比较
另外，魏教授指出，非奈利酮降低UACR与血流动力学无相关性，两者效应互不影响。2021年发布的《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》及《中国糖尿病肾脏病防治指南》均推荐非奈利酮，以降低CKD包括DKD患者的尿蛋白水平3,26。
总结
会议的最后，梅教授对本次活动进行了精彩总结，从不同角度分析了DKD、CKD伴T2D的诊断标志、治疗进展，以及新型药物非奈利酮对该领域的积极作用，在对非奈利酮良好效果表示高度肯定的同时，也提到后续在临床中如何合理应用该药还需不断摸索、不断实践。
本次“同心聚力，肾采非扬”2022世界肾脏日系列活动上，众专家的精彩分享有助于提高肾科医生的专业诊疗水平，有利于规范糖肾领域的综合管理。中国指南的详细解读是对糖肾领域的精准把脉，第三代新型MRA非奈利酮的作用机制、相关研究是给糖肾领域的处方启示，有望在今后的临床管理中付诸于实践，造福更多的糖肾患者！
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