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双膦酸盐是抗骨质疏松治疗的一线用药，但因特有的“药物假期”用药策略，临床使用明显区别于其他慢病治疗用药。
不过，“什么是药物假期”、“何时进入药物假期”、“如何评估患者是否需要进入药物假期”…… 真实诊疗场景中患者特征的多样化以及围绕于双膦酸盐的诸多问题令临床决策并不是那么容易做出。
近日，顶级学术期刊The New England journal of medicine（IF：91.245）发表了一篇相关文章，有关“同一名使用口服双膦酸盐满5年的患者是否需要停药”，邀请两位国际知名教授发表自己的意见，不过两位专家却给出了截然不同的观点。
观点碰撞的背后是怎样的临床思维？我们一起来看一下。
先回顾一下什么是“药物假期”
所谓药物假期，指的是即骨质疏松症（OP）患者口服双膦酸盐类药物（BPs）治疗5年后或静脉BPs治疗3年后，可考虑停药一段时间。
因为既往研究发现：BPs治疗3～5年后，继续使用未发现额外的收益；延长BPs的使用又可能会增加不良事件的发生率。
众所周知，OP是以骨量丢失，骨微细结构破坏，骨质量下降和骨折风险上升为主要特征的全身性骨骼疾病，骨折是OP最严重的后果。防治OP目的是降低骨折风险，预防骨折。
BPs是目前在OP及其骨折防治中临床应用最广泛、循证医学证据最充分，受益患者人数最多的一类药物。国内外OP防治指南中，BPs均被列为OP及其骨折防治的一线用药。规范的BPs治疗不仅能有效增加骨量，而且可显著降低骨折发生率。BPs临床疗效的获得与其治疗的依从性和长期使用中的药物假期密切相关。
NEJM：“继续用药”还是进入“药物假期”，你的观点是？
患者为71岁绝经后女性，66岁时被诊断为骨质疏松症（DXA显示股骨颈T值为−2.7），未发生骨折，无跌倒史。20年吸烟史，10年前已戒烟，身体其他方面均很健康。当前服用超剂量的钙-维生素D补充剂，戒酒，每天规律散步一小时。已接受阿仑膦酸钠治疗5年，无任何不良反应，当下BMI为25kg/m^2。
最新骨折风险评估工具（FRAX）评估显示，估计未来10年发生严重骨质疏松性骨折和髋部骨折的风险分别为17%和5.1%。DXA扫描显示骨密度有轻微改善，股骨颈T值为-2.6。
Richard Eastell教授：建议继续使用双膦酸盐治疗
Richard Eastell教授（英国谢菲尔德大学医学院、Mellanby肌肉骨骼研究中心主任、骨代谢教授）
Richard Eastell教授发表了自己的看法：对于接受双膦酸盐治疗超过5年的患者，目前的骨质疏松症管理指南通常建议在骨折风险不高的情况下进行中断治疗（所谓的药物假期），但实际临床中对于“骨折风险不高”有时很难定义。
与阿仑膦酸盐长期治疗关系最为密切的研究是FLEX相关试验，纳入已使用阿仑膦酸钠治疗平均5年的1,099名绝经后骨质疏松症女性，受试者并被随机分配至三组：阿仑膦酸钠5毫克/天组、阿仑膦酸钠10毫克/天组和安慰剂组，继续治疗5年。
结果显示：相比于药物治疗组，安慰剂组女性有着显著的骨质流失，临床椎体骨折的风险增加[但不包括形态椎体骨折（MVF）或非椎体骨折]。
为了探究针对个体化的用药方案，研究者进行了事后分析，发现：基线无骨折史的患者中，在股骨颈T值≤−2.5女性患者中，继续使用阿仑膦酸钠可降低非椎骨骨折的风险。因此，“继续用药”可能适用于我们正在谈论的这名患者（股骨颈T值低于-2.5，且在复查时未发生过骨折）。
口服双膦酸盐治疗5年后停药的一个关键原因是，继续用药可能会带来非典型股骨骨折风险的增加。这些骨折多发生在股骨转子下或骨干区域，低于影响股骨近端的典型髋部骨折，并且与典型髋部骨折相比，发病率和死亡率均较低。停用双膦酸盐超过一两年，非典型股骨骨折的风险就会大大降低，双膦酸盐可以重新使用。
不过，我们的患者似乎没有特别高的非典型股骨骨折风险，既没有服用糖皮质激素，且患者BMI为25kg/m^2，并非非常瘦（BMI＜18.5）——这两个因素都是发生上述骨折的重要危险因素。
因此，在本病例中，继续用药带来的“进一步降低骨折风险的益处”可能超过非典型股骨骨折的风险。
然而，在推荐继续使用双膦酸盐治疗之前，我会对治疗依从性进行评估，因为患者对5年阿仑膦酸盐的骨密度反应低于预期（T值仅增加0.1，相当于增加约1%）。国际骨质疏松基金会和欧洲钙化组织协会建议在治疗的前几个月测量骨转换标记物，因为缺乏对这些标记物的抑制可以识别依从性差的人。如果患者在接受治疗期间之前没有评估过骨标志物，我们会主动予以检测，如果这些标志物没有被抑制，我会将调整期治疗策略——将口服双膦酸盐改为静脉注射唑来膦酸盐，以促进依从性。
Paul D. Miller教授：建议停止双膦酸盐治疗，定期监测骨密度
Paul D. Miller教授（奥罗拉科罗拉多大学健康科学中心医学系）
针对本病例，Paul D. Miller教授则建议停用阿仑膦酸盐进入药物假期。
Paul D. Miller教授谈道，双膦酸盐（P-C-P）键是天然产生的焦磷酸盐（P-O-P）键的生物类似物。碳原子取代氧原子可以阻止化合物的代谢。所有双膦酸盐都与骨结合，并通过物理化学和细胞效应抑制骨吸收。不同的双膦酸盐与骨骼结合的紧密程度不同，在重塑过程中分离的速度（或缓慢）也不同。利塞膦酸钠结合最紧密，分离最快，而唑来膦酸结合最紧密，分离最慢。
双膦酸盐初入临床时，我们并没有意识到过长时间的用药会带来健康风险，通常会无限期地使用。然而，相关病例报告相继出现——一些长期使用者（＞8年）报告自发性非典型股骨骨折。
尽管美国食品和药物管理局（FDA）咨询委员会在2011年投票决定不限制其使用期限，但对这些骨折的担忧已经导致几位专家，包括一些来自FDA的专家，主张对双膦酸盐的使用进行3到5年的限制。尽管该患者的髋部骨折风险（5.1%）仍高于建议干预的3%，但根据FRAX对于严重骨质疏松性骨折的定义，其10年骨折风险小于20%（患者预估风险为17%）。
何时重启治疗？
在临床实践中，监测骨密度和骨吸收的生物标志物[例如C-末端肽（C-telopeptide）]是确定双膦酸盐抗再吸收作用何时减弱的合理手段。骨密度下降，血清C-末端肽水平上升，表明骨重塑正在增加，可能提示是时候重启双膦酸盐或启用另一种抗骨吸收药物治疗了。
这很重要，因为真正的担忧是停用双膦酸盐后的骨折风险，但相关证据却很少。最近的一项研究显示，停用利塞膦酸钠（2年）比停用阿仑膦酸钠（3年）后骨折的风险增加更快，但遗憾的是没有纳入骨密度和骨标志物信息，“停药多久”可能要综合考虑（包括患者的基线骨折风险）。不过，在既往无脆性骨折史的患者中，在治疗3至5年后停用双膦酸盐，发生脆性骨折的风险非常低。
基于目前的证据，我倾向建议这位患者停用阿仑膦酸钠，然后监测骨密度和骨转换标志物，以决定是否以及何时重启。
有关“药物假期”，我国指南是如何建议的？
对于口服双膦酸盐治疗5年后患者，如果骨折风险不高（T值＞-2.5 SD，或无骨折）则考虑药物假期；如果骨折风险依然高，继续另外5年的治疗。
对于静脉给予双膦酸盐，高骨折风险患者治疗3年后考虑药物假期；对于极高骨折风险患者，骨折风险不再高时，再继续治疗直至6年，考虑药物假期。
若药物假期期间，骨折风险升高，骨密度降低超过DXA测定的最小有意义变化值以及BTMs升高，可考虑结束药物假期，继续抗骨质疏松治疗。