乳腺癌是全世界女性中最常被诊断出的癌症之一，尽管开发的疗法改善了乳腺癌的治疗，但如果患者发生远处转移，存活率会显着降低。
近日有研究证明，卵样蛋白 (OVOL1)是调节TGF-βI型受体，并进而控制乳腺癌细胞的转移、增值的关键。
研究团队发现：OVOL1 在小鼠癌症异种移植模型中对 EMT、细胞迁移、外渗和乳腺细胞早期转移定植的抑制作用。
这一过程中，该OVOL1 减弱 TGF-β/SMAD 信号传导并维持乳腺癌细胞的上皮特性，通过与抑制性 SMAD7 相互作用并阻止其泛素化和降解来实现这一点。
该文刊登在《Nature》子刊上，原文题目为“OVOL1 inhibits breast cancer cell invasion by enhancing the degradation of TGF-β type I receptor”。
在癌细胞转移和侵袭过程中，上皮-间质转化（EMT）是关键。
EMT是在特定细胞因子诱导下由上皮细胞表型转化成间质细胞表型的过程，能够促进癌细胞丢失细胞间黏连，增加癌细胞的转移和侵袭能力，抑制细胞凋亡，是肿瘤复发转移的重要因素。
所以，研究团队首先检查了OVOL1表达与乳腺癌患者中一组已建立的 EMT 基因之间存在的关联。
生存分析显示，与OVOL1表达较低的患者相比， OVOL1表达较高的乳腺癌患者的无复发生存概率显着增加。OVOL1在乳腺肿瘤样本中的表达低于与肿瘤相邻的正常样样本。数据表明OVOL1表达与 EMT 呈负相关，是乳腺癌患者预后良好的潜在指标。
图1：OVOL1表达与 EMT 呈负相关，是乳腺癌患者预后良好的潜在指标
鉴于OVOL1和 EMP 之间的负相关，研究团队接下来检查 OVOL1 消耗对乳腺癌细胞中 EMT 的影响。
结果表明OVOL1 抑制了乳腺癌细胞中的 EMT、迁移、外渗和早期转移事件。
图2：OVOL1 抑制了乳腺癌细胞中的 EMT、迁移、外渗和早期转移事件
通过进一步研究发现，OVOL1是乳腺癌细胞中 骨形态发生蛋白 (BMP) 和 转化生长因子-β（TGF-β ）信号传导的靶基因。
其中，骨形态发生蛋白 (BMP) 控制癌细胞EMP 。TGF-β一直被证明是乳腺癌细胞的转移、增值的关键因素之一。
但是，OVOL1被 BMP 强烈诱导，而被 TGF-β 轻度诱导。反过来，OVOL1具有增强 BMP/SMAD 通路的能力，通过 OVOL1 对 TGF-β/SMAD 信号传导的抑制来实现。
接下来，研究团队用HaCaT 细胞的免疫荧光染色分析OVOL1与EMT 、TGF-β 信号传导的具体关系。
发现OVOL1 消耗对 EMT 的诱导依赖于 TGF-β 信号传导的增强，OVOL1 是 TGF-β/SMAD 通路和 TGF-β 驱动的 EMT 的负调节因子。
随后研究发现在过表达 OVOL1 的 HEK293T 细胞中，TβRI 的多泛素化增加，而SMAD7 在蛋白酶体介导的 TβRI 泛素化中起着至关重要的作用。
具体而言，OVOL1 在转录和翻译后水平上调 SMAD7 表达，这导致 TβRI 的多泛素化和降解。
最后，研究团队想知道 OVOL1 是否通过调节 SMAD7 对 TGF-β/SMAD 通路发挥抑制作用。
实验发现OVOL1 和 SMAD7 以协同方式抑制 TGF-β/SMAD 驱动的 CAGA-luc 转录活性。相反，在 siRNA 介导的 SMAD7 敲低后，OVOL1 过表达对 TGF-β/SMAD 下游活性和 TβRI 稳定性的抑制得到缓解。
结果表明OVOL1 对 TGF-β/SMAD 信号传导、细胞迁移和外渗的抑制作用（至少部分）由 SMAD7 介导。
因此，OVOL1 通过与抑制性 SMAD7 相互作用并阻止其泛素化和降解来实现抑制乳腺癌细胞的转移、侵袭。
研究团队也表示：“这一机制将为乳腺癌治疗提供新的方法，或许可以通过调控OVOL1 或者 SMAD7 来促进SMAD7的泛素化和降解，最终抑制乳腺癌细胞的转移。”