近日，福建医科大学附属第一医院一项长达十余年的持续性研究取得了突破性成果，解开了家族9人接连患上怪病的不解之谜，为推动该罕见肌病的诊疗发展指明了研究方向。
15年的“缉凶”路
2007年，68岁的老张（化名）发现近2年自己的双腿力气越来越小，从一开始的蹬自行车费劲，渐渐到爬楼梯、下蹲起立都有些困难，于是来到福建医科大学附属第一医院神经内科就诊。
本以为只是一次普通的就诊，没想到，却牵出了老张整个家族的“怪病史”：老张的外甥，在55岁的时候也出现了下肢无力、双侧大腿肌肉萎缩；家中的长辈，也有走路没力气、举手梳头困难的情况……仔细询问后，发现家中共有9个人患病！
9个患者临床表现复杂多样，但通过肌肉病理切片检查能看到，他们的骨骼肌病理上，均出现了常人没有的镶边空泡改变（ 肌纤维内出现不规则的空泡或裂隙）。
但是一系列的检查、基因排查等，老张一家的病却找不出病因，只能进行普通的康复治疗。
无独有偶，在老张家族成员陆续发病期间，附一医院又发现了与老张家族病症极其类似的家族患者，这一家人病情表现更为严重，有些家族成员四十岁左右便彻底无法行走，需要坐轮椅。
家族多人患病，病因指向了家族的遗传基因，但前期通过全外显子、全基因组等测序方法，均未找到“元凶”。这意味着，这个家族的怪病，很可能是尚未被发现的致病基因导致。
带着这样的猜想，附一神经内科团队开始了长达十余年的随访、研究。
功夫不负有心人。去年，研究有了突破性的进展。在进一步完善检测策略的基础上，团队通过长读长测序技术结合PCR验证，明确致病原因为PLIN4基因的3号外显子99-mer动态突变，确诊为MRUPAV，并证实是泛素介导的自噬作用参与致病。又可称为伴泛素阳性自噬镶边空泡性肌病。
研究结果在国际权威杂志发表
近日，神经病学国际权威杂志Acta Neuropathologica在线发表了这项研究成果。附一医院神经内科王柠教授为通信作者，王志强教授为共同通信作者，福建医科大学博士研究生杨康、硕士研究生曾一恒为共同第一作者。
▲神经病学国际权威杂志在线发表了这篇名为“Expanding the phenotype and genotype spectra of PLIN4‑associated myopathy with rimmed ubiquitin‑positive autophagic vacuolation”的论文
这是非高加索人种首次报道PLIN4基因的VNTR致病性变异。此前，国际上仅欧美Ruggieri团队于2020年报道了一个MRUPAV家系的初步研究。
致病基因的发现，意味着像老张这样的患者家族可以通过产前筛查，避免“怪病”进一步向下一代遗传。而这项突破性的研究成果，也拓展了这种罕见肌病的基因型和表型谱，有助于减少临床漏诊和误诊，提升了VNTR致病机制的认识，肯定了长读长测序为基础的分析策略在复杂动态突变疾病中的研究价值与前景。
来源：福建卫生报