在我们的日常生活中，存在着人类病原体金黄色葡萄球菌等许多感染性的细菌。它们所引起的感染性疾病严重影响到了公众健康，且是近年来引发公共卫生危机的重要因素。
目前，某些特殊类型的感染仍然难以治疗，还会引起假体关节感染、骨髓炎等慢性感染性疾病。由于患这些疾病的机体大多处于免疫抑制状态，开发提高机体对于致病菌免疫应答的细菌免疫疗法及疫苗具有重要意义。但现在仍缺乏有效的细菌特异性疫苗及免疫疗法。
图 |林翰（来源：林翰）
近日，中国科学院上海硅酸盐研究所施剑林院士团队和上海交通大学附属第六人民医院骨科的张先龙教授团队，将各自的学科优势“纳米催化医学”和“抗感染相关的骨科疾病诊疗”结合，联合开发了用于高效治疗细菌性感染的原位疫苗接种策略，提供了一种不受限于个体特异性的细菌免疫疗法。
相关论文以《仿生纳米药物触发的原位疫苗接种效应用于促进先天性和适应性免疫激活的细菌性骨髓炎治疗》（Biomimetic Nanomedicine-Triggered in Situ Vaccination for Innate and Adaptive Immunity Activations for Bacterial Osteomyelitis Treatment）为题发表在ACS Nano上，中国科学院上海硅酸盐研究所副研究员林翰、上海交大六院杨闯博士和罗瑶博士为研究论文的共同第一作者。
图 | 相关论文（来源：ACS Nano）
审稿人评价道，该团队带来的治疗方案不仅能够在骨髓炎模型中实现细菌消除，而且可同时针对对侧膝关节免疫原性差的继发性骨髓炎，产生强大的系统性抗菌免疫，并能持续带来细菌特异性免疫记忆反应，以防止感染复发。
总的来说，此次研究通过“原位疫苗接种来激活先天和适应性抗菌免疫反应”，为致病菌感染的免疫治疗提供了全新的解决方案。
据了解，骨科难治性感染的经典治疗方式有彻底手术清创和长期抗生素治疗，但在治疗过程中患者可能出现败血症等并发症。此外，关节置换术后，慢性感染的治疗策略包括一期和二期翻修，一期翻修包括广泛清创、取出假体和同时植入新假体，二期翻修包括广泛清创、取出假体和临时放置抗生素骨水泥。其中，二期翻修对患者来说负担较大。另外，这两次手术之间的间隔时间长，同时放置间隔物可能发生新的并发症。
此次，该团队所提出的原位疫苗接种策略基于骨髓炎模型，使用了名为 HMMP （Hybrid membrane@MnOx@PpIX，杂交膜负载氧化锰卟啉纳米疫苗）的仿生纳米药物。HMMP 使用空心 MnOx（锰氧化物）负载声敏剂原卟啉（Pprotoporphyrin，PplX），并在纳米颗粒外部包覆巨噬细胞和肿瘤细胞杂交膜，其主要特点是通过巨噬细胞膜组分将纳米颗粒靶向送到细菌感染部位，再以 MnOx 降解释放的氧气增强 PpIX 的声动力效能，达到杀菌的效果。
图 | MnOx 的代表性透射电子显微镜图像（来源：ACS Nano）
而且，肿瘤细胞膜可以辅助激活机体的免疫系统，增强抗菌的固有免疫和适应性免疫反应，从而起到原位细菌疫苗的作用。因此，这种治疗方案不仅能够在感染局部增强抗感染免疫，来促进骨髓炎模型中细菌的清除，还能够诱导全身性的抗感染免疫的激活，治疗对侧膝关节的继发性骨髓炎。
此外，研究人员介绍，“已建立的 HMMP 是通过增强的声动力学治疗，以及由此引发的抗原呈递细胞的爆发性细菌抗原释放来作为原位疫苗，能够激活针对细菌感染的细胞和体液适应性免疫。”值得一提的是，HMMP 纳米疫苗还能够刺激机体产生细菌特异性免疫记忆反应。
林翰表示，该纳米疫苗中 MnOx 的内壳层可体内响应性降解，外层的杂交膜组分生物相容性良好，且所负载的 PpIX 是美国食品药品监督管理局（food and drug administration，简称 FDA）批准的声敏剂，所以 HMMP 纳米疫苗具有良好的临床转化潜力。后续，这项成果将主要针对易复发且形成耐药性的细菌性骨髓炎疾病。
据了解，林翰于 2019 年在中国科学院大学获得博士学位，随后加入中国科学院上海硅酸盐研究所的施剑林院士团队，目前聚焦于“低维纳米材料的可控化学合成、理论模拟、物化性能探索和纳米催化医学”等方面的应用基础研究。
此前，该团队还针对肿瘤疾病设计了一种复合纳米催化剂药物来激活固有免疫，实现了肿瘤免疫治疗。未来，或能看到他们的纳米催化医学带来更多针对危重疾病的有效治疗方案。
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参考：
1.Han Lin et al. Biomimetic Nanomedicine-Triggered in Situ Vaccination for Innate and Adaptive Immunity Activations for Bacterial Osteomyelitis Treatment.ACS Nano（2022）https://doi.org/10.1021/acsnano.1c11132