非小细胞肺癌（NSCLC）患者发生脑转移后其生活质量明显降低，自然生存期仅为 1～2 个月，传统的手术、立体定向放疗（SRS）和全脑放疗（WBRT）的生存期也只有 3～6 个月[1]。
10%～15% 的 NSCLC 患者在初诊时已发生脑转移，在整个疾病病程中约 50% 的患者发生脑转移，并且驱动基因阳性的肺癌患者脑转移发生率更高[1]。
对于驱动基因阳性的晚期肺癌患者，靶向药物小分子酪氨酸酶抑制剂（TKI）是指南推荐的首选治疗[2]。今天就来聊聊间变性淋巴瘤激酶（ALK）NSCLC 脑转移患者现代全身治疗方案中的主力军——TKI。
第一回
遭遇瓶颈
脑转移是 ALK 阳性 NSCLC 患者长期生存的枷锁，治疗如何突破？
《临床肿瘤学杂志》的一项研究数据显示，高达 30% 的 ALK 阳性 NSCLC 晚期患者初诊时就伴有脑转移[3]；然而由于血脑屏障的存在，传统治疗很难有效控制颅内转移病灶，疗效有限。
克唑替尼的出现，将整体人群相比化疗无进展生存期（PFS）延长至近 11 个月[4]，颅内 PFS 为 7 个月[5]。但由于中枢神经系统（CNS）渗透性相对低，研究显示[5]：
基线伴脑转移的肺癌患者接受克唑替尼治疗后其颅内客观缓解率（iORR）为 18%，12 周的颅内疾病控制率为 56%；
基线无脑转移的 NSCLC 患者，20% 患者在克唑替尼治疗期间出现脑转移。
这也使得临床亟需能够高效入脑的药物。与一代 ALK-TKI 相比，新一代药物竞相争艳，血脑屏障透过率更高，在多项临床研究中均展现出对于脑转移患者的良好疗效及安全性。
第二回
峰回路转
第一代 ALK TKI 颅内疗效受限，新一代 ALK TKIs 是否能真正突破脑转移治疗瓶颈？
随着新「选手」竞相面世，使出十八般武艺对肿瘤发出攻击。让我们看下这些选手们在这个 ALK 阳性的「肿瘤赛场」交出了一份什么答卷。
阿来替尼：基线伴脑转移患者的中位 PFS 延长到 25.4 个月
在 ALEX 研究[6]中，在基线有脑转移的患者中，阿来替尼的中位 PFS 达 25.4 个月，优于克唑替尼的 7.4 个月（HR：0.37，95% CI 0.23～0.58）（图 1）。
图 1. 基线伴脑转移患者的 PFS[6]
塞瑞替尼：存在可测量脑转移灶患者的颅内缓解率从 27% 提高到 72%
在 ASCEND-4 研究[7]中，在基线有脑转移的患者中，塞瑞替尼的中位 PFS 为 10.7 个月，优于化疗组的 6.7 个月（HR：0.70，95% CI 0.44～1.12）（图 2）。与化疗对比，对于存在可测量脑转移灶患者，赛瑞替尼使颅内缓解率从 27% 提高到 72%。
图 2. 基线伴脑转移患者的 PFS[7]
阿来替尼和塞瑞替尼的颅内活性已经显著优于克唑替尼或化疗，但塞瑞替尼治疗基线伴脑转移患者后，其进展模式仍然以脑部进展为主；此外，对于基线伴脑转移的患者，接受阿来替尼/塞瑞替尼治疗后，均大约在 4 个月后才能出现获益[6,7]。
然而，脑转移患者面临着预后差、生活质量低、生存率低，且许多患者仍在工作、承担着家庭重任的现状，他们迫切希望能获得更持久的脑部控制、更长的生存获益、更高的生活质量。
第三回
迎来曙光
布格替尼打破脑转移治疗瓶颈，带来不一样的预后
在探索布格替尼在晚期 ALK 阳性 NSCLC 靶向初治患者中的疗效的国际、多中心、III 期 ALTA-1L 研究[8]中，布格替尼给我们带来了许多惊喜。
ITT 患者的颅内 PFS 为 44.1 个月
在基线伴可测量的脑转移患者中，布格替尼的颅内 ORR 达 78%（vs 克唑替尼 26%）[9]，对于颅内病灶缓解的患者有长达 27.9 个月的持续缓解时间（vs 克唑替尼 9.2 个月）[10]。BIRC 评估的中位 PFS 为 24.0 个月（vs 克唑替尼 5.6 个月，HR = 0.25，P布格替尼 PFS 曲线在用药初期即发生分离，提示基线脑转移患者能够更早获益（图 3）。
图 3. BICR 评估的基线伴脑转移患者的 PFS[8]
在意向性分析（ITT）患者中，布格替尼组的颅内 PFS 长达 44.1 个月，HR 为 0.44（图 4），且使疾病进展或死亡风险降低 56%[10]。
图 4. ITT 患者的颅内 PFS[10]
基线脑转移患者 4 年 OS 率为 71%
虽然整体患者和基线脑转移患者中布格替尼组总生存期（OS）均未达到，由于实验设计交叉，整体患者无显著性差异。但对于基线脑转移的患者，布格替尼 OS 的 HR 为 0.43（P= 0.020），且基线伴脑转移患者 4 年生存率仍高达 71%（vs 克唑替尼 44%）（图 5）[10]。
此外，即使后线可以使用布格替尼，相较于其一线治疗患者的 OS 更低，提示一线使用布格替尼可以显著延长 OS，带来不同的生存获益。
图 5. 基线脑转移患者 OS[10]
显著延迟 HRQoL 至恶化时间超过 18 个月
布格替尼健康状况/生活质量（GHS/QoL）恶化的中位时间为 26.7 个月，克唑替尼为 8.3 个月（HR = 0.69）（图 6 左），可以显著延迟健康相关生活质量（HRQoL）至恶化时间超过 18 个月[10]。此外，与克唑替尼相比，布格替尼还可以显著延迟多个维度的至恶化时间（图 6 右），包括：如疲劳、胃肠道（GI）相关症状（恶心和呕吐、食欲降低、便秘）以及情感和社交功能[10]。
布格替尼是首个在 HRQoL 上与克唑替尼相比有显著差异的 ALK 抑制剂，显著改善影响生活质量的关键功能和症状[10]。
图 6. GHS/QOL 至恶化时间（ITT 患者，左）和 GHS/QOL 改善持续时间（缓解患者，右）[10]
小结
ALK 阳性肺癌患者更易于出现多发脑转移，危险性更高，且脑转移预后差，加剧患者 HRQoL 恶化。因此，脑转移患者面临着更持久的脑部控制、更长的生存获益、更高的生活质量的迫切需求。如今布格替尼的出现点亮了 ALK 阳性肺癌脑转移患者生命的希望，打破脑转移治疗瓶颈，为脑转移患者带来长久的颅内保护、OS 显著获益及多维度 QoL 的显著提升，成为了晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者战胜脑转移的一个「利器」。
审批编号：VV-MEDMAT-68407
获批日期：2022 年 5 月
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图片来源：自己做的
参考文献
[1]. 梁晓华, 黄若凡, 詹琼. 驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移诊治上海专家共识(2019年版)[J]. 中国癌症杂志, 2019, 29(1):9.
[2]. 中国临床肿瘤学会、中国抗癌协会肺癌专业委员会. 肺癌脑（膜）转移诊断治疗共识[J]. 2018;18(4):193-199.
[3]. Johung KL, Yeh N, Desai NB, et al. Extended Survival and Prognostic Factors for Patients With ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastasis. J Clin Oncol. 2016;34:123-129.
[4]. Solomon BJ, et al; PROFILE 1014 Investigators. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2167-2177.
[5]. Costa DB, et al. Clinical Experience With Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastases. J Clin Oncol. 2015;33(17):1881-1888.
[6]. Mok T, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020 Aug;31(8):1056-1064.
[7]. Soria JC, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):917-929.
[8]. Camidge DR, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial. J Clin Oncol. 2020;38(31):3592-3603.
[9]. Popat S, et al. 1300P Intracranial efficacy of brigatinib vs crizotinib: Updated results from the ALTA-1L trial. Annals of Oncology, 2020, 31.
[10]. Camidge DR, et al. Brigatinib versus Crizotinib in Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Final Results of the Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2091-2108.