多黏菌素是一组碱性多肽类抗生素的总称，主要有 A、B、C、D 和 E 这 5 种。因良好的疗效、较高的相对安全性，临床主要使用多黏菌素 B（PMB）和多黏菌素 E（CST，又称黏菌素）。
PMB 和 CST 结构和体外活性非常相似，很多时候大家傻傻分不清。
所以，本文笔者结合相关资料聊聊各自的特点。
一、多黏菌素类结构特点
PMB 和 CST 的化学结构如下：
多黏菌素 B 和 E 的化学结构
两者仅有一个氨基酸的差异，其中PMB的 6 号位上是苯丙氨酸，CST 是亮氨酸（见上图）[1]。
这一微小差别，导致CST 水溶性较 PMB 差[2]。
二、多黏菌素类制剂
多黏菌素类本身呈碱性，因此 PMB 常以硫酸盐的形式制成注射剂[4]，而 CST 有注射用硫酸多黏菌素 E 和注射用多黏菌素 E 甲磺酸钠(colistin methane sulfonate,CMS) 两种制剂。
多黏菌素甲磺酸盐化学结构
CMS 抗菌活性部位（伯氨基）被甲磺酸所掩盖， 所以CMS 本身没有抗菌活性，是一种前体药物，需给药后在人体转化成 CST 才能发挥抗菌活性[6]。
CMS 本质上是 CST 的衍生化产物。
由 CST 的伯氨基与甲醛和亚硫酸氢钠反应生成氨基甲磺酸结构（如上图），衍生物解决了多黏菌素 E 水溶性较 B 差的问题，同时解决了过去认为硫酸盐的毒性较大，且注射给药刺激血管引起剧烈疼痛的问题[5]。
三、多黏菌素类剂量单位及其换算
PMB 长期以来均采用效价表示其抗菌活性，故临床使用中不存在用药剂量混乱的问题。
CMS 由于各国的计量单位不一样，因此换算比较复杂，主要有 3 种：
国际单位（IU）
多黏菌素 E 甲磺酸盐（CMS）
多黏菌素 E 碱基质量（CBA）
临床应用剂量较为混乱[7]。通常的换算方法为[8]：
多黏菌素 E 甲磺酸钠，100万IU ≈ 80 mg CMS ≈ 33 mg CBA；
硫酸多黏菌素 E，1 mg ≈ 2.27万IU；
硫酸多黏菌素 B，1万IU = 1 mg。
总结各国已上市注射用多黏菌类药物剂量单位换算表[8]如下：
四、多黏菌素类药动学特点
CMS 进入人体后大部分以原型经肾脏排泄，仅少部分（约 20% 左右）经肾脏转化成有效成分 CST，CST 和 PMB 主要经非肾脏途径排泄，路径如下图。
多黏菌素 B 和 E 体内代谢过程
此种代谢差异导致以下几个方面的不同[9]：
CMS 静脉给药后血药浓度迅速达峰（约 10 min），但因代谢缓慢，其活性成分表[8]，影响其起效速度。
PMB 给药形式是活性的药物，进入体内可以直接发挥抗菌作用，所以达峰时间较快，约为 1 h，其半衰期也较长。
多黏菌素 B 和多黏菌素 E 的详细对比如下：
由于 CMS 在体内转化为 CST 的过程受较多因素影响，PK 数据存在较大的个体差异。在肌酐清除率及日剂量不变的情况下，患者 CST 的稳态浓度差异可高达 10 倍[10]。
五、多黏菌素类药效学特点及临床应用
PMB 和 CST 的抗菌作用相似，但PMB 的抗菌活性强于 CST。
不同的多黏菌素 E 制剂抗菌活性不同，CMS 的活性低于多黏菌素 E 硫酸盐，毒性也较低，多黏菌素 E 硫酸盐因毒性应用较少，主要用于药敏试验。
总体上由于 PK 参数的差异导致临床应用侧重不同[8]：
PMB 静脉给药结束即可达到血药峰浓度，更适用于血流感染的治疗。
CMS 为前体药物，本身无活性，需要在体内转化为多黏菌素 E 后才能发挥药效，CMS 60% ~ 70% 经肾排出，在尿液中转化为 CST 而适用于尿路感染的治疗。
另外，受到多黏菌素类药物最高耐受剂量限制，肺炎患者静脉用药时很难达到所需的肺组织药物浓度，指南推荐对重症肺炎同时辅助多黏菌素类药物吸入治疗。
《桑德福抗微生物治疗指南》（第 48 版）[13]推荐CST雾化，并指出 PBM 可导致肺上皮细胞毒性不能用于吸入治疗。
其他文献也指出用 CMS 雾化，《中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识》指出：根据目前循证医学证据，多黏菌素 E 甲磺酸钠可以优先选择用于雾化。
CMS 为前体药物，直接雾化效果存疑（除非肺部也有类似肾脏的活化功能）。
六、多粘菌素类不良反应
肾毒性：最近研究[14~15]显示 CMS 肾毒性大于 PMB
CST 和 PMB 体外细胞毒性相似，为什么临床研究显示 CMS 肾毒性大于 PMB 呢？
▲可能跟二者的药代动力学特点有关：有研究[16]显示多黏菌素摄入肾细胞呈饱和现象，即增加多黏菌素剂量即使超过阈值也不会增加肾细胞摄取。所以在给予相同的日剂量时，若减少给药频次，可能会降低毒性。虽然 CMS 和 PMB 通常都是 q12h 给药，但因为 PMB 进入体内后可以快速达峰值直接发挥疗效，然后降低到谷值，对于肾细胞可能只会呈现一天一次的摄取饱和状态。而CMS为前提药物，需要水解成活性物质，需要至少 7 h 才能达峰值，这个水解过程缓慢，活性药物的消除也缓慢，从而导致肾细胞不呈现一次饱和而持续摄取，从而增加多黏菌素E在肾细胞的摄取，从而增加 AKI 发生率。
▲CMS 为前体药物，在体内代谢为有效成分比较缓慢，血药浓度波动较大，为使其尽快达到有效浓度，可能给予的剂量往往过高，体内代谢物浓度增加，从而增加其肾毒性。
皮肤色素沉着：PMB 所特有的 ADR
相信大家不会陌生，武汉两位抗疫英雄就是因为使用多黏菌素 B 导致变成了「黑人」。
皮肤色素沉着可能与其结构中存在苯丙氨酸有关。据李大魁、金有豫、汤光翻译的《马丁代尔药物大典》记载：苯丙氨酸有治疗白癜风的作用，在治疗过程中有 60% 以上存在色素再沉着，亮氨酸则有改善肝病的作用[17]。
其作用机制是由于硫酸多黏菌素 B 引起组胺释放，刺激朗格汉斯细胞增生并使皮肤 IL-6 过度表达，引起黑素细胞大量着色，从而引起皮肤变黑[18]，停药后是否能自行完全缓解，目前未形成一致意见，但色素沉着不影响抗感染治疗。
支气管痉挛：PMB 肺毒性更为明显
AHMED 等[19]在体外细胞试验中发现，24 h 内 PMB 诱导肺上皮细胞凋亡的毒性约为硫酸多黏菌素 E 的 2 倍，而 CMS 几乎无此毒性。基于此，《桑德福抗微生物治疗指南》(第 48 版)[13]建议吸入多黏菌素时宜选用 CST，而非多黏菌素 B。
有研究[16]指出导致 PMB 肺毒性较大的重要因素之一是：生理条件下，PMB 的聚阳离子形式较 CMS 的聚阴离子形式毒性大。
也有研究[20]指出是 6 位氨基酸的不同导致肺毒性的差异：PMB 苯丙氨酸含有芳香苄基，CMS 亮氨酸含有脂肪族异丁基，苯丙氨酸的芳香性和较大的尺寸导致两者立体构象的差异，会引起不同的生物活性，导致前者与肺上皮细胞、肺表面活性剂、转运蛋白质和黏蛋白等结合增强，从而使得前者抗菌效力增强的同时不良反应相对较大。
但 CMS 作为前药，本身无抗菌活性，需在体内转换成多黏菌素 E 方能起效，起效时间长，靶部位药物转化率低，有研究[21-22]显示人类肺部中仅有 1.4% 的 CMS 转化为多黏菌素 E。PMB 以其活性形式给药，可以迅速在肺部达到治疗效果，杀菌作用强[22]，并可中和内毒素，疗效相对多黏菌素 E 更优
从目前文献来看，CMS 吸入治疗肺炎的相关研究较多，安全性好，但其转化率低，疗效有限；而 PMB 吸入治疗肺炎较 CMS 疗效好，国内临床可获得，但肺部不良反应尚不十分明确，这需要进一步的大样本对照研究进行评估。
小结
CMS 是前体药物，需在肾脏转化，其转化率受多种因素影响，导致 PK 参数个体差异较大，且血药浓度受肾功能影响。
PMB 主要通过非肾脏途径消除，且总清除率与肾功能相关性不大，剂量不需要根据肾功能调整，可迅速达到有效的血药质量浓度，受肾功能影响较小。
因此，PMB 更适合血流感染，而 CMS 更适合尿路感染。
至于雾化治疗肺部感染，笔者认为还需更多试验来验证两者的优劣。
目前，多黏菌素 E 硫酸盐的相关研究数据较少，期待未来有更多的相关研究丰富临床选择。
比如，是否可用多黏菌素 E 硫酸盐雾化治疗肺部感染，既避免了 PMB 的肺毒性又解决了 CMS 肺部转化率的问题。
首发：丁香园临床用药指南
策划：圆脸大侠
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