时间是记忆的关键变量，不同时间经历的事件可能存在一些关联：在检索近期经历事件记忆的同时可能链接到另外一个事件。编码不同事件的神经元群存在部分重叠可能是记忆连接的物质基础。
环磷腺苷效应元件结合蛋白CREB的激活和随后神经元兴奋性的增加被认为打开了记忆联系的时间窗口。趋化因子受体5（CCR5）及其配体CCL5在海马CA1区高度富集表达，CCR5是CREB的激活和神经元兴奋性的负性调节因子。
2022年5月25日加利福尼亚大学洛杉矶分校Alcino J. Silva研究团队发现CCL5–CCR5信号介导记忆连接能力时间窗口的关闭。
图1：CCR5在神经元和小胶质细胞上的表达
研究人员发现恐惧记忆训练后12小时背侧海马CA1区CCR5和CCL5表达增加。正常小鼠海马小胶质细胞表达的CCR5比神经元多一些，但在恐惧训练6小时后CCR5在兴奋性神经元上的表达增加，在小胶质细胞上表达没有变化。
图2：情景型记忆连接的实验
他们设计了一个情景型记忆连接的实验，小鼠暴露在A环境分别间隔5小时，1天，2天，7天后再次暴露在B环境，2天后给予一次足底电击刺激，在A环境检测小鼠僵直率。结果发现暴露A环境后5小时的小鼠僵直率明显高于其他间隔时间组。这就表明小鼠情景记忆连接能力随着事件发生的间隔时间增加而减弱。
考虑到上述情景记忆连接能力的变化时间窗口与背侧海马CA1区CCR5时间依赖性表达存在高度重合，研究人员在暴露A环境后背侧海马CA1区注射增强CCR5的CCL5能够明显降低暴露A环境间隔5小时小鼠的僵直率，减弱了情景记忆连接能力。
图3:增加神经元CCR5活性抑制新环境激活神经元
进一步在暴露A环境后通过病毒工具特异性增加神经元CCR5活性可明显减弱情景记忆连接能力，而在抑制神经元CCR5活性和敲除CCR5可增强情景记忆连接能力。
离体实验表明孵育CCL5后海马神经元动作电位减少，兴奋性降低。通过光遗传学增强神经元CCR5活性后小鼠在暴露新环境后激活的神经元数量减少（与正常小鼠相比），而在降低CCR5水平暴露新环境后激活的神经元增多。
cFos-tTA/TRE系统可实现标记两种不同活性的神经元群。他们先将小鼠暴露在A环境后激活一类神经元群，暴露在B环境中激活另外一群神经元，这两类神经元中存在部分重叠。结果发现与重叠的激活神经元相比，CCR5在非重叠激活的神经元表达更多。敲除CCR5后，重叠的神经元比例增多。这些结果表明CCR5可调控不同事件激活神经元发挥记忆连接作用。
图4：老年小鼠记忆连接能力出现障碍
已有研究表明外周免疫细胞中CCR5和CCL5的表达随年龄增长而增加。与年轻小鼠相比，老年小鼠的情景记忆连接能力减弱，海马CCR5和CCL5的表达增加。在敲除CCR5后可增加老年小鼠的。
引起艾滋病的人类免疫缺陷病毒侵入宿主细胞的过程需要有CCR5受体分子的辅助。马拉韦罗(Maraviroc)是一种抗艾滋病记忆连接能力药物，可与CCR5分子结合，抑制其活性。老年小鼠海马脑区注射马拉韦罗后可明显改善其记忆连接能力。
总的来说，本文发现事件相关的记忆形成12小时后背侧海马神经元CCR5水平升高，实现对不同记忆相关的神经元进行再分配，关闭了连接其他事件相关记忆的时间窗口。
【参考文献】
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0525-nature-CCR5 closes the temporal window for__memory linking.pdf