红星新闻网（记者 李慧颖）5月29日报道“我们希望通过人源牙囊干细胞治疗牙周病，突破传统治疗方式的同时，实现世界卫生组织(WHO)提出的人类口腔健康‘8020’目标，即80岁至少还保留有20颗功能牙。”4月初，全球首个牙囊干细胞治疗牙周病临床研究正式在四川成都启动。这项由成都世联康健生物科技有限公司自主研发的药剂引发了行业内的关注，也让公众看到了前沿生物技术创新又一新里程。作为该临床项目的负责人，世联健康首席科学家、四川大学华西口腔医院首席专家田卫东接受记者专访，揭秘全球首个牙囊干细胞治疗牙周病制剂研发背后的故事。
据国家“973”、重点研发计划项目首席科学家、世联康健首席科学家田卫东教授介绍，牙囊干细胞治疗牙周病临床研究项目由成都世联康健生物科技有限公司联合四川大学华西口腔医院、北京大学口腔医院进行。临床研究主要在四川大学华西口腔医院进行，而作为合作单位的北京大学口腔医院也将开展临床研究，作为“双备份”，验证临床研究的安全性和有效性。
团队20年 专注干细胞药物研发
随着生命科学研究的不断发展，干细胞的功能发挥越来越多，从造血干细胞的细胞治疗到美容抗衰老的细胞修复。而田卫东团队则20余年都专注于干细胞药物研发、细胞治疗临床转化应用。
作为国家973项目首席科学家的田卫东教授为了更好地进行干细胞研发和应用，牵头由华西医院、华西口腔医院与华西第二医院、成都市高新区政府以及上海医药集团共同注资成立了成都世联康健生物科技有限公司。秉持“专业、标准、规范”的核心理念，打造国内最高水平符合细胞GMP工艺标准的开放式细胞药物孵化平台。目前，世联康健旗下拥有四川省细胞库有限公司、四川省天府细胞质量与检测评价中心有限公司两家子公司，已申报国家成体干细胞资源库，还将申请四川省细胞检测与评价中心，布局干细胞领域的稀缺资源。
世联康健团队在牙源性干细胞、脂肪干细胞等领域取得了多项基础理论突破和技术创新，荣获2019年度自然科学一等奖、中国2020年度重要医学进展等多个重量级奖项。
目前中国65岁以上人群平均失牙是11颗
牙周病是亟待解决的健康问题
人们常说“牙疼不是病”，而在口腔医生看来这却是最需要重视的疾病。“牙齿问题关乎到我们整个人体的健康。”田卫东解释到，牙齿疾病是所有人都可能会得的疾病，也是从人出生后，牙齿萌出起就可能会出现的全生命周期疾病，是人们面临的最常见的疾病之一。世界卫生组织也将牙病列为重点防治的三大非传染性疾病之一。“牙周病，是口腔疾病中发病率最高的。”我国第三次全国口腔流行病学调查结果显示，牙周炎的患病率高达86.9%。从一开始的刷牙出血、吃东西出血，到牙龈红肿、口腔异味，随着病情发展，牙根暴露、牙齿松动，到最后就像树根生了病的树，只能凋落枯竭。
此外，临床证据和研究也证实牙周感染可能是心脑血管疾病（动脉粥样硬化、心肌梗死、脑卒中等）、糖尿病、妊娠并发症、呼吸道感染、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病等疾病的重要感染因素。严重牙周炎的患者人群患有上述全身性疾病的几率显著增高，可严重危害全身健康。“目前中国65岁以上人群平均失牙是11颗，针对如此大的牙齿脱落率及大量的病历，要保证我们的口腔健康，是一个严峻且亟待解决的事情。”田卫东说。
关于牙周病的治疗，田卫东介绍到，早期多针对炎症进行药物治疗，但药物只能针对慢性炎症进行控制，无法从病因上彻底根治。牙周病最终会导致牙齿的支持组织，即牙槽骨、牙周膜的吸收、破坏，并且不可再生。
除了药物治疗，较为严重的牙周病也有手术治疗的方案，将病变的组织剔除，利用一种生物材料诱导膜促进组织修复，“这种更多是靠自身组织的再生，那么从临床上来看，往往效果都不佳。”田卫东表示，牙周组织的再生不仅包括硬组织再生，即病变牙根面上有新的牙骨质形成和恢复牙槽骨的正常高度，也包括新生的牙周膜纤维埋入新形成的牙骨质和牙槽骨。牙周组织结构的复杂性一直是牙周组织再生的难点。“所以我们一直期待要去找到一种新的治疗方法、治疗理念，彻底改变牙周病临床治疗所面临的难题。”
每一份制剂离开实验室，都是带GPS的
进入干细胞药物研发“最后一公里”
随着医学科技的进步，干细胞治疗进入人们视线。“干细胞最大的一个特点是可以自我复制、不断的分化。”这一特性让田卫东教授团队找到牙周病治疗的突破口。“我们可以让干细胞分化形成特定的组织。比如牙槽骨吸收了，干细胞就可以促进牙槽骨的再生，让牙齿重新稳固，这就是一个新的治疗理念。”通过局部移植外源性干细胞可有效地促进牙周炎局部的组织再生修复，到达牙周软组织及牙周骨再生，防止牙齿脱落。
针对这一研究，田卫东教授团队潜心钻研了20年，从2002年第一个相关项目立项，到目前牙囊干细胞治疗临床，踏入了最后一公里，但这也是全部研发中最重要的一步。“细胞药物生产，比一般药物生产的投入更多、过程更复杂，影响因素也更多。”田卫东说，在药物转化的过程里面，最后这一公里科学技术和临床应用一定要结合。而世联康健正具备这样的优势。依托百年华西超一流的医学临床实力和国家级的科学研究平台，构建了“医、教、研、产”四位一体的发展模式，有强大的研发团队，还有非常重要的临床转化应用医疗资源，“包括我们世联康健也是打造了一个从细胞的生产制备、存储、细胞的质量检测，把整个细胞产业一站式全链条平台搭建起来，所以我们有信心、也希望按照我们临床研究的目标尽快实现在牙周病治疗细胞药物的推进。”
▲图是牙囊干细胞标本
▲图是牙囊干细胞标本
目前，牙囊干细胞治疗牙周病的一期临床研究已经在华西口腔医院进行，第一期纳入15名受试者，顺利的话，一期临床试验将在一年到一年半的时间内完成。一期临床研究的重点内容之一是进行剂量爬坡研究，从低剂量逐渐递增，在不同剂量情况下研究组织再生情况，找到效果最佳、安全性最好的剂量标准。
此外，运输环节也是临床研究的关注点。每一份制剂离开位于新川科技园的细胞制备中心，运输到位于华西坝的华西口腔医院，不同运送条件、时间就要经过多次细胞质量验证。
“早晚高峰用时多少？非高峰期用时多少？走哪些路线不会堵车？”田卫东说，之所以这么严格，是要考虑到在不同的运输时长里，运输温度的变化，细胞会不会发生晃动、不同包装对细胞活性的影响，45分钟和1小时的活性区别，这些都是需要建立规范化流程。“每一份制剂离开实验室，都是带GPS的。”田卫东说，未来，这些都要形成标准。“我们都是非常科学严谨地把临床研究一步步的推进。”
12岁至16岁为获取牙囊干细胞最佳时间
储存干细胞就是储存健康
就像树干可以长出树杈、树枝和树叶，进而开花结果，干细胞是一类能够自我更新并分化形成各类型细胞的祖细胞。对于干细胞，公众更多熟知的是来自脐带血、胎盘以及外周血。那么牙囊干细胞又是怎么一回事呢？
田卫东解释到，牙囊是牙齿在发育过程中还没有完全萌出、牙根还没形成时的一种结构组织，相当于牙齿的“胚胎”，有着丰富的干细胞，带有胚胎干细胞特点，增殖、分化能力更加显著。随着牙齿萌出，牙囊就成为了牙周组织、部分牙体组织，包括牙周膜、牙骨质和固有牙槽骨，牙囊就“消失”了。
“通常情况下，人类口腔里上下左右各有8颗牙齿，一共32颗，但具有良好咬合功能、满足咀嚼要求的，只有28颗左右。”田卫东说，而多数的智齿往往倾斜歪倒，不仅没用，还成为牙痛的“始作俑者”。“在儿童12岁到16岁期间，没有萌出的、或者已经倒置倾斜的智齿，就要进行预防性拔除。这恰好是一个获取牙囊干细胞的最佳时机。”田卫东说。
干细胞的获取不能通过有创的方式从健康的人体中获得。通常拔除的智齿变成医疗废物处理了，“但我们可以可以在拔除智齿时和乳牙时将包裹牙齿的牙囊组织取出，从中分离提取牙囊干细胞，纯化扩增并存储，实现‘变废为宝’。”在田卫东看来，有意识的存储牙囊干细胞，实际上也是为自己为其他人做了一份“健康储蓄”。根据测算，一颗智齿里面的牙囊组织，通过干细胞分离传代、扩增，可以满足4000颗牙周病患牙的治疗需要。
田卫东介绍，目前，牙囊干细胞制剂为液态。和通常情况下理解的“移植”“皮下注射”“肌肉注射”不同的是，修复牙周组织的干细胞，准确来说，是通过“注入”的方式移植到牙周组织病变的区域，通过干细胞来进行自身修复，长出新的组织。未来，可能会根据临床需要，针对不同的适应症，将制剂做成细胞膜片和细胞聚合体，甚至和生物材料相结合。
在造血干细胞移植、器官移植中，我们常会听到“配型”，可能会出现排异反应。那么牙囊干细胞修复牙周，会不会也要“配型”？田卫东解释说，干细胞自身有一定的免疫原性，但非常低。在其他领域的临床研究中也发现，异体干细胞在进行临床移植和应用时，免疫原性是很低的，对于细胞的排异反应很小，所以是有安全保障的。
抓住机遇 助推国内细胞行业标准的建立
目前，全球共21款干细胞药物，中国暂无上市药物。牙囊干细胞用于牙周病临床研究的启动或可填补中国干细胞药物市场的空白，未来可期。
此外，田卫东透露，为了更好地实现干细胞药物研发与应用，世联康健还将协助四川省干细胞技术与细胞治疗协会组织干细胞技术及细胞治疗学术活动，开展四川省干细胞技术及细胞治疗领域人才培养，参与国际干细胞技术与细胞治疗交流，协助国际干细胞技术与细胞治疗高端人才的引进，以国际化细胞治疗为标准，药物生产GMP为要求，推动四川省干细胞技术与细胞治疗领域与国际前沿对接，协助相关部门制定技术标准、工作规范、管理指南等，为行政决策提供参考，为四川省干细胞与细胞治疗产业健康发展提供技术支撑，参与起草了四川省《人源干细胞库建设与管理规范》《人牙来源牙囊间充质干细胞质量技术规范》，指导行业标准。
“我们将立足成都，面向云贵川渝，辐射全中国。打造生物医药产业的一站式创新孵化和成果转化示范基地，推动我国干细胞资源产业转化应用的健康发展，进一步增强我国在干细胞转化研究领域的自主创新能力。”田卫东说。