人类和动物感染后出现出现发烧、食欲不振、疲劳和社交回避等典型症状。在这些症状中最为常见的通常是发烧，体温上升可有效增强了外周免疫细胞的功能，有助于抵抗病原体。
位于下丘脑的视前区的终板血管器调节体温、口渴、睡眠。这些温度感觉神经元被激活后迅速启动自主和行为神经环路维持体温稳态。
除了大脑中存在调控体温的神经元后，机体还存在调控体温的分子信号通路。前列腺素是引起发烧的关键调节因子-常见的解热药物阿司匹林通过抑制下丘脑前列腺素合成和释放发挥降体温的作用；抑制前列腺素E2（PGE2）合成也可降温。
环氧化酶-2(COX-2)为多聚不饱和脂肪酸代谢酶,在前列腺素生成过程中起关键作用。IL-1β可通过诱导COX-2促进PGE2的生物合成。
2022年6月8日哈弗大学Catherine Dulac研究团队揭示了小鼠腹内侧视前区存在一类可敏锐感知炎症感染信号的特定的分子类型神经元亚群，并参与诱发发烧和食欲减退、活动减少等多种疾病症状。
一、腹内侧视前区调控发烧炎症反应
图1：LPS激活VMPO区域的两类分子亚型细胞
研究人员发现在脂多糖（LPS）引起体温升高的模型中明显激活大脑神经元的脑区为腹内侧视前区(VMPO)。VMPO区域被激活的神经元主要是抑制性神经元。通过单细胞测序进一步定义了LPS显著激活VMPO区域的两类分子亚型细胞表达：Galanin，Calcr 和 Amigo2 的神经元亚群，定义为VMPO-Gal/Amigo2神经元群；另一类为表达室管膜细胞和星形胶质细胞标志物基因的非神经元亚群。
大量激活的室管膜细胞和星形胶质细胞在物理距离上靠近VMPO-Gal/Amigo2神经元群。LPS注射后VMPO-Gal/Amigo2神经元群周围内皮细胞、周细胞和小胶质细胞开始表达COX-2、室管膜细胞和小胶质细胞表达IL-1β，室管膜细胞和星形胶质细胞表达趋化因子CCL2。
电生理实验表明单独孵育CCL2、COX-2或IL-1β后均能增加LPS激活神经元的兴奋性。这就表明室管膜细胞和星形胶质细胞来源的免疫分子可激活VMPO-Gal/Amigo2神经元群。
图2：重激活VMPO区域LPS激活神经元后升高小鼠体温
通过化学遗传学技术重激活VMPO区域LPS激活神经元后可升高小鼠体温，而在诱导LPS激活的VMPO区域神经元特异性掉往后，再次暴露LPS后并不会引起体温升高，这就表明VMPO神经元在LPS诱发的体温升高中发挥关键作用。
二、腹内侧视前区调控食欲减退、发烧的神经环路
腹腔注射LPS后更偏爱呆在较高温度的环境中，促进寻求温暖环境的行为，减少小鼠60%食物消耗，明显降低小鼠运动的时间。通过化学遗传学重激活LPS激活的神经元后抑制食欲，偏爱停留在温度较高的区域，但不影响其运动能力。此外，VMPO不同的分子亚型神经元调控不同的行为：激活Calcr神经元抑制食欲，激活Galanin神经元促进小鼠停留在温度高的区域。
图3：VMPOMnPO环路调控体温
前腹侧脑室周围核（AVPe/MnPO）的温敏神经元通过与下丘脑背内侧（DMH）形成连接，抑制棕色脂肪组织产热，降低体温。通过病毒示踪实验发现LPS激活的VMPO区域神经元投射到MnPO，形成抑制性突触连接，光激活该神经环路后可抑制温敏神经元，增加体温，但不影响摄食行为。
图4：VMPOARC环路调控食欲
下丘脑弓状核（ARC）存在抑制食欲的阿黑皮素原（POMC）神经元；促进食欲的刺鼠肽基因相关蛋白（AgRP）神经元。禁食后ARC区域大量AgRP能神经元激活，POMC能神经元激活很少。通过病毒示踪实验发现LPS激活的VMPO区域神经元投射到ARC，形成抑制性突触连接，光激活该神经环路后可抑制摄食行为，不影响体温。
总的来说，本文通过c-fos 标记技术，单细胞测序和光遗传学等技术发现下丘脑存在一类感知外周免疫反应的分子特异性神经元群，并进一步揭示了这类神经元群调控体温变化、食欲减退的神经环路。
【参考文献】
文中图片来自参考文献
点击可下载原文：
0608-nature-A preoptic neuronal population controls.pdf