帕金森氏病（Parkinson’s disease, PD）是全球第二大神经退行性疾病，多发于中老年人群。随着全球人口老龄化的加速，其患病率将大幅上升。
富含亮氨酸重复蛋白激酶2（leucine-rich repeat kinase 2,LRRK2）的突变是PD最常见的遗传危险因素，此外LRRK2基因座附近的非编码突变也会增加PD的患病风险。LRRK2的突变通常会提高激酶的活性，介导激酶底物的过度磷酸化，导致细胞膜转运障碍并损伤溶酶体的功能。
临床前研究发现，溶酶体功能障碍是PD的共同特征，因此改善PD相关的溶酶体稳态异常，是治疗PD的一条切实可行的路径。在遗传特性的PD患者和非遗传特发性的PD患者中均能检测到LRRK2活性的增加，因此抑制LRRK2的活性，改善膜转运和溶酶体的功能，被认为是具有临床转化潜力的治疗方案。
DNL201是一类为治疗PD而开发的选择性ATP竞争性LRRK2抑制剂，具有口服生物利用度高和血脑屏障渗透性高的特点。激酶靶点图谱显示NDL201是一类高度特异性的LRRK2抑制剂。而代谢组研究发现NDL201具有清除率低、半衰期适中和良好的中枢渗透性和口服生物利用度，因此具有良好的临床转化价值。
2022年6月8日美国加州Denali Therapeutics Inc.的Matthew D. Troyer团队在基础研究和Ⅰ期临床系统性评估了DNL201在PD中的治疗潜力，发现NDL201在安全的治疗剂量下可纠正PD患者的溶酶体功能障碍，将LRRK2抑制剂的临床转化推向下一阶段。
1.急性剂量的DNL201通过抑制LRRK2活性改善溶酶体功能障碍
研究人员在293T细胞系和小鼠模型中转入LRRK2的突变株（LRRK2G2019S），LRRK2突变能明显增加LRRK2的活性，导致溶酶体体积增大。而DNL201可明显抑制LRRK2的活性，减小293T细胞系和小鼠星形胶质细胞的溶酶体。
LRRK2活性的抑制也可以恢复LRRK2突变无关的溶酶体功能障碍。研究人员进一步研究DNL201在戈谢病（GBA基因突变导致的溶酶体贮积症）中的作用。发现在戈谢病患者的成纤维细胞中加入DNL201能改善溶酶体功能障碍。
在大鼠和食蟹猴单次口服不同浓度的DNL201，发现DNL201以剂量依赖性的抑制中枢和外周LRRK2的活性。
图1、DNL201通过抑制LRRK2活性改善溶酶体功能障碍
2.长期剂量下DNL201显示出良好的安全性
在39个月的猕猴慢性毒性研究中（NDL201的最高耐受剂量为32mg/kg），DNL201的治疗并未出现任何死亡，并且猕猴的脉搏、血氧饱和度和呼吸频率均无明显变化。在肺部解剖学研究中基本不出现II型肺泡细胞的增加，可以认为DNL201对肺功能无明显影响。在肾小球上皮细胞中观察到轻微色素的增加，但是DNL201对肾功能无明显影响。
3.NDL201的Ⅰ期临床有较好的临床表现
在Ⅰ期临床试验中，研究人员系统性地评估了DNL201的安全性、耐受性、药效学和代谢动力学的特点。在122名健康志愿者中，服用10天的DNL201可明显降低外周血和单核淋巴细胞中LRRK2的活性。
在28名轻中度PD患者中，DNL201也可明显降低外周血和单核淋巴细胞中LRRK2的活性，提高尿液中BMP的浓度，提示DNL201可能逆转PD患者中的溶酶体功能障碍。并且DNL201在年轻志愿者和老年志愿者脑中均有较高的表达水平。
在DNL201的一期临床实验中，健康志愿者和PD患者对DNL201的耐受性较好，肺弥散功能、一氧化碳弥散量、肺通气功能均无显著性影响，血清肌酐、血尿素氮、尿白蛋白均无显著变化，没有发现严重的不良反应事件。常见的治疗副作用主要是头痛、头晕和恶心。
图2、DNL201在人类志愿者血浆和脑脊液的代谢动力学
LRRK2的突变大大增加了激酶的活性，提升了PD的发病风险。本文系统的评估了LRRK2抑制剂DNL201在临床前实验和Ⅰ期临床试验中的作用。在临床前研究中DNL201在临床相关剂量下，能显著抑制LRRK2的活性，改善溶酶体的功能。
在Ⅰ期临床研究中，DNL201在健康志愿者和PD患者上均有良好的安全性和耐受性，并降低外周血中LRRK2的活性。因此DNL201极有潜力成为治疗PD的小分子药物，研究人员将开展更大规模的临床试验进行深入研究。
参考文献;
Preclinical and clinical evaluation ofthe LRRK2 inhibitor DNL201 for Parkinson’s disease