腹侧黑质致密部(SNc)多巴胺能神经元功能选择性退化是引起帕金森症患者出现运动迟缓、静息性震颤、僵硬等运动障碍的主要原因。已有研究表明帕金森患者脑脊液内源性大麻素水平升高。
黑质多巴胺神经元的胞体和轴突可释放2-花生四烯酸甘油(2-AG)和N-花生四烯酰乙醇胺 (AEA)等内源性大麻素。二酰基甘油脂肪酶 α(DAGLA)和二酰基甘油脂肪酶 β(DAGLB)在大脑中调控2-AG的合成。
2022年6月17日中南大学湘雅医院神经内科唐北沙研究团队揭示了内源性大麻素合成酶DAGLB介导早期帕金森疾病运动功能障碍。
研究人员通过对171个常染色体隐性遗传性早发性帕金森综合征患者家庭进行全基因组单核苷酸多态性分析发现存在DAGLB基因纯合突变。这种基因突变后引起DAGLB蛋白水平的明显降低。此外，在人类和小鼠黑质多巴胺能神经元中DAGLB表达明显多于DAGLA.
图1：原位杂交实验检测DAGLB在黑质区域的表达
单酰基甘油脂肪酶抑制剂JZL184可阻断2-AG的降解，在腹腔注射JZL184后小鼠大脑黑质部位2-AG明显增加，但在病毒工具特异性敲低黑质多巴胺能神经元中DAGLB后能够明显阻断JZL184的上述增加2-AG浓度的效应，在敲低DAGLA后并不会出现这种现象，这就表明黑质多巴胺能神经元中DAGLB在促进2-AG合成过程中发挥关键作用。
图2：在转棒运动学习过程中黑质2-AG水平的变化
内源性大麻素荧光探针结合光纤钙成像技术记录到小鼠在进行转棒训练时黑质区域2-AG的浓度逐渐增加，且在早期获得运动技能期间2-AG的水平的增加幅度大于后期运动技能维持期。而在敲低DAGLB后能够阻断转棒运动学习引起的2-AG的水平增加，并损害了运动学习能力。
作为黑质区域主要的抑制性输入，背侧纹状体棘状投射神经元（dSPN）可实现动态调控黑质多巴胺神经元的活性和多巴胺的释放。dSPN轴突末端富集表达内源性大麻素受体1（CB1）可感知黑质多巴胺神经元释放内源性大麻素。在特异性敲除dSPN轴突末端CB1后小鼠在转棒运动学习表现为明显的损害。
图3：增加黑质区域2-AG水平后增强其多巴胺神经元活性
已有研究表明黑质多巴胺神经元释放的2-AG可作用于dSPN轴突末端CB1抑制其释放抑制性神经递质。腹腔注射JZL184能够明显增加正常小鼠黑质区域多巴胺神经元活性，并促进多巴胺的释放，而在敲低DAGLB的小鼠中这些增强效应会被弱化。
此外，JZL184可明显改善敲低DAGLB引起的运动学习功能障碍。这就表明通过抑制降解作用后增加2-AG水平可去抑制dSPN对多巴胺神经元的抑制作用，增强多巴胺神经元活性。
总的来说，本文发现药理性抑制2-AG降解可促进黑质区域多巴胺神经元活性，增强多巴胺的释放，改善运动功能障碍，表明2-AG浓度增加可能在改善帕金森症状中发挥作用。
【参考文献】
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