药物卡片：信迪利单抗
信迪利单抗注射液适应症：（医保获批，蓝色为医保获批适应症，红色新增适应症）
1. 本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。
2. 本品联合培美曲塞和铂类化疗，用于未经系统治疗的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌的治疗。
3. 本品联合吉西他滨和铂类化疗，用于不可手术切除的晚期或复发性鳞状细胞非小细胞肺癌的一线治疗。
4. 本品联合贝伐珠单抗，用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。
5. 本品联合紫杉醇和顺铂或氟尿嘧啶和顺铂用于不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌的一线治疗。
6. 本品联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌（G/GEJ）。
在 6 月 20 日和 24 日，NMPA签发公布了最新 2 批药品审批批件，信迪利单抗单抗一线治疗晚期食管鳞癌和一线治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌两项上消化道肿瘤适应症先后正式获批，信迪利单抗也成为国内首个获批晚期胃癌一线治疗适应症的免疫检查点抑制剂。
每年的医保谈判要求药品其经 NMPA 获批上市/新适应症获批时间截止于 6 月 30 日前，信迪利单抗两项适应症获批成功赶上今年医保谈判末班车，因而其两项适应症也非常有希望能在今年的医保谈判中突围。
信迪利单抗治疗上消化道肿瘤的疗效如何呢？下面我们就详细看一下信迪利单抗其获批适应症的两项研究：ORIENT-15（食管癌）和ORIENT-16（胃癌）。
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ORIENT-15-食管癌
图：2022 版 CSCO 食管癌诊疗指南
2021 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）北京大学肿瘤医院沈琳教授报告了ORIENT-15研究首次结果，而在今年其结果也在 BMJ 杂志发布，因 ORIENT-15 研究结果，信迪利单抗获得今年 CSCO 食管癌的一线治疗推荐，由于其适应症尚未获批暂定为 II 级推荐。
ORIENT-15 研究是一项全球、随机、双盲研究，旨在评估信迪利单抗+化疗对比化疗作为一线治疗不可切除局部进展的复发或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。
该研究于 2018 年底首先在国内开展，可能考虑到未来在 FDA 上市的可能性，2020 年 2 月研究修改扩展了入组人群区域（中国、法国、西班牙、美国和澳大利亚），入组患者人数增加到 676 人（97% 为中国患者），符合条件的患者以 1:1 的比例分配接受信迪利单抗或安慰剂（200 mg Q3W，治疗 24 个月）联合化疗（TP：紫杉醇 175 mg/m2Q3W + 顺铂 75 mg/m2Q3W，或者 CF：顺铂 75 mg/m2Q3W + 5-FU mg/m2，第 1-5 天，Q3W）。根据 ECOG PS（0 vs. 1）、肝转移（有 vs. 无）、化疗方案（TP vs. CF）随机分层。治疗直至出现进展、不可接受的毒性或退出试验。不进行交叉治疗。
2021 年 1 月之后主要研究终点进行调整，由原先 PD-L1 TPS ≥ 10% 患者的 OS 调整为PD-L1 CPS ≥ 10 患者或所有患者的 OS（PD-L1 检测由免疫组织化学 22C3 pharmDx 测定），次要终点为 PD-L1 CPS ≥ 10 患者或所有患者的 PFS 和 ORR（由研究者根据 RECIST v1.1 评估）。
截止日期为 2021 年 4 月 9 日的中期分析的数据结果：
所有患者的中位 OS：16.7 vs. 12.5 个月，HR 0.628；95%CI：0.508-0.777；P<0.0001；
CPS ≥ 10 患者的中位 OS：17.2 vs. 13.6 个月，HR 0.638；95%CI：0.480-0.848；P<0.0018；
所有患者的中位 PFS：7.2 vs. 5.7 个月，HR 0.558；95%CI：0.461-0.676；P<0.0001；
CPS ≥ 10 的中位 PFS：8.3 vs. 6.4 个月，HR 0.580；95%CI：0.449-0.749；P<0.0001；
所有患者中 ORR：66% vs. 55%
CPS ≥ 10 患者中 ORR：68% vs. 49%
安全性方面：3-5 级 TRAEs 发⽣率信迪利单抗联合治疗组为60%，安慰剂化疗组55%，因 TRAEs 中止治疗率分别为 20.8% vs. 12.3%。因 TRAEs 死亡率为 2.8% vs. 1.8%。
图：ORIENT-15 研究所有患者（左）及 CPS ≥ 10 患者（右）OS；图源，参考文献 1
结论：无论 PD-L1 分层，信迪利单抗+化疗相比化疗在 OS、PFS 和 ORR 均显著改善，其安全性可。该研究结果证明，信迪利单抗联合化疗可以被认为是局部晚期、复发或转移性食管鳞癌的患者的新的一线治疗方案。但 OS 亚组分析结果中 CPS<1 人群未有获益，该组入组患者人群较少，因而尚需进一步研究确认。
图：ORIENT-15 研究 OS 亚组分析森林图；图源，参考文献 1
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ORIENT-16（胃癌）
图：2022 版 CSCO 胃癌诊疗指南
2021 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会解放军总医院第五医学中心徐建明教授以口头报告形式报告了ORIENT-16试验首次结果，但该研究结果尚未在正式期刊发布。
今年 CSCO 胃癌指南更新专家对 ORIENT-16 研究结果给以了极高的认可，虽然在今年 CSCO 大会期间信迪利单抗用于晚期胃癌治疗的适应症尚未在国内获批，但信迪利单抗联合化疗治疗方案依然得到今年指南一线治疗的 I 级推荐（PD-L1 CPS ≥ 5）和 II 级推荐（PD-L1 CPS＜5）。
ORIENT-16 是一项随机、双盲、III 期临床研究，旨在评估信迪利单抗联合化疗 vs. 安慰剂+化疗作为一线治疗晚期晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者的疗效和安全性。
符合条件的患者是未治疗、不能切除的局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌成人患者，650 例患者被随机分组 1:1 到信迪利单抗（体重 <60 kg 和 60 kg，分别为 3 mg/kg 和 200 mg，静注，每 3 周一次）或者安慰剂联合化疗（CapeOX：奥沙利铂 130 mg/m2，静注，每 3 周一次，最多 6 个周期；卡培他滨 1000 mg/m2口服，一日两次，3 周为一周期，每周期的第 1-4 天），持续 24 个月。
主要终点为 PD-L1 CPS ≥ 5 的患者和所有随机分组患者的 OS。
根据 ESMO2021 研究报道，其结果如下：
所有患者的中位 OS：15.2 vs. 12.3 个月，HR 0.766；95%CI：0.626-0.936；P<0.0090；
CPS ≥ 5 患者的中位 OS：18.4 vs. 12.9 个月，HR 0.660；95%CI：0.505-0.864；P<0.0023；
所有患者的中位 PFS：7.1 vs. 5.7 个月，HR 0.636；95%CI：0.525-0.771；P<0.0001；
CPS ≥ 5 患者的中位 PFS：7.7 vs. 5.8 个月，HR 0.628；95%CI：0.489-0.805；P = 0.0002；
ORR: 未证实的 ORR 在 CPS ≥ 5 的患者中为 72.8% vs. 59.6%；在病灶可测量的所有患者中，为 65.1% vs. 58.7%；
安全性方面：3-5 级 TRAEs 发⽣率信迪利单抗联合治疗组为 59.8% vs. 安慰剂化疗组 52.5%，因 TRAEs 死亡率对比为：2.8%（6 例）vs. 0.6%（2 例）。
结论：信迪利单抗成为国产免疫检查点抑制剂中率先在胃癌获得突破的治疗药物。在总人群及信迪利单抗联合化疗的 OS 和 PFS 均表现优越，且安全性可。全人群中的 PFS 及 OS 也得到延长，但其受益小于 PD-L1 CPS ≥ 5 患者人群。研究尚未报道 PD-L1 CPS<5 患者的生存获益情况，而两项 meta 分析结果显示对 PD-L1 表达阴性或低表达的晚期胃癌使用免疫治疗不能改善患者的总生存。
图. ORIENT-16 研究 OS 数据; 图源：ESMO 官网
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总结与评论
注释：食管癌 PD-L1 高表达为 CPS ≥ 10, 胃癌高表达为 CPS ≥ 5
图：ORIENT-15 和 ORIENT-16 研究结果汇总；图源：作者制作
胃癌在我国发病率非常高一个瘤种，根据 2020 年中国最新数据，胃癌发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均位居第三，全球每年新发胃癌病例约 120 万，中国约占其中的 40%。而且我国早期胃癌占比很低仅约 20%，大多数发现时已是进展期，总体 5 年生存率不足 50%。信迪利单抗两项消化道肿瘤适应症获批以及未来进入医保可能性，将极大造福于我国上消化道肿瘤尤其是胃癌患者。
信迪利单抗在两项上消化道肿瘤的研究均将金标准「OS」作为主要终点，两项研究中总人群及 PD-L1 高表达人群双终点 OS 均达到完成，而在无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）方面，信迪利单抗联合化疗组相较对照组也全面获益。
因而，总体而言，信迪利单抗在消化道肿瘤方面的疗效是值得充分肯定的。两项研究也均提示 PD-L1 低表达会使患者获益折损，对于 PD-L1 低表达尤其是 CPS＜1 低表达患者治疗还需进一步研究确认。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
参考文献：
1. Lu Z, Wang J, Shu Y, Liu L, Kong L, Yang L, Wang B, Sun G, Ji Y, Cao G, Liu H, Cui T, Li N, Qiu W, Li G, Hou X, Luo H, Xue L, Zhang Y, Yue W, Liu Z, Wang X, Gao S, Pan Y, Galais MP, Zaanan A, Ma Z, Li H, Wang Y, Shen L; ORIENT-15 study group. Sintilimab versus placebo in combination with chemotherapy as first line treatment for locally advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ORIENT-15): multicentre, randomised, double blind, phase 3 trial. BMJ. 2022 Apr 19;377:e068714.
2. Xu J. Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (ORIENT-16): first results of a randomized, double-blind, phase 3 study. ESMO Congress 2021, Abstract LBA53