我们或多或少听说过酸碱体质的传闻，坊间也有小苏打抗癌的传说。酸碱体质的问题我是不懂，但是，氢离子确实与肿瘤的发生和发展密切相关。早在1989年，就有科研人员发现肿瘤局部氢离子明显蓄积[1]。肿瘤局部pH通常在6.5左右，氢离子的浓度甚至达到正常组织的10倍。
细胞膜上的氢离子转运蛋白
表达在细胞膜上的Na+/H+交换蛋白例如NHE1 (SLC9A1)已被证明与肿瘤的进展高度相关[2] 。酸性会诱导NHE1过表达促进肿瘤的转移。抑制NHE1可以限制癌细胞的增殖并促进细胞程序性死亡[3] 。
氢离子存储亚细胞器
酸性蓄积会导致细胞酸中毒，那么，肿瘤细胞是通过什么机制避免酸中毒呢。如下图所示，细胞的亚细胞器有线粒体和溶酶体含有囊泡类结构，肿瘤细胞可以通过囊泡外渗促进氢离子的消除。囊泡的酸化程度由几种运输氢离子的膜蛋白之间的平衡来调控。溶酶体内部可以酸化至pH4.5-5.0，相对于细胞膜而言，游离H+浓度高出约1,000倍。细胞内钙离子也影响了细胞对酸的响应。当细胞内Ca2+浓度升高影响PMCA的活性，从而导致细胞外碱化和细胞膜酸化[4]。
氢离子敏感受体
细胞对pH的变化是非常敏感的，0.1个pH的波动就可以激活氢离子敏感受体。研究表明G-蛋白偶联受体（如GPR4、TDAG8、OGR1）可以作为酸敏感受体感知pH的变化并促进肿瘤的发生和发展[5]。
氢离子对基质细胞的影响
酸化的肿瘤微环境不仅影响肿瘤癌细胞，也影响基质细胞，基质细胞主要由细胞外基质和多种常驻和瞬时细胞类型组成，包括成纤维细胞、血管和淋巴内皮细胞、血管平滑肌细胞、周细胞以及先天和适应性免疫细胞。所有这些细胞类型都受到肿瘤微环境异常离子组成的影响，可以改变癌症的预后，并且是治疗干预的潜在靶标。
由于免疫系统调节剂的发现，特别是在恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌中的治疗成功，癌症组织中的免疫细胞受到越来越多的关注。塑造免疫细胞表型对于决定免疫反应是亲恶性还是反恶性是至关重要的。研究表明低pH会抑制抗癌免疫细胞（如M1巨噬细胞、T淋巴细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞），同时促进免疫抑制细胞（如M2巨噬细胞和调节性T淋巴细胞）。
参考文献
[1]Vaupel P, Kallinowski F, Okunieff P (1989) Blood flow, oxygen and nutrient supply, and metabolic
microenvironment of human tumors: a review. Cancer Res 49(23):6449–6465
[2]Amith SR, Fliegel L (2017) Na+/H+ exchanger-mediated hydrogen ion extrusion as a carcinogenic
signal in triple-negative breast cancer etiopathogenesis and prospects for its inhibition in
therapeutics. Semin Cancer Biol 43((Supplement C)):35–41
[3]Lauritzen G, Stock CM, Lemaire J, Lund SF, Jensen MF, Damsgaard B et al (2012) The Na+/H+
exchanger NHE1, but not the Na+,HCO3? cotransporter NBCn1, regulates motility of MCF7
breast cancer cells expressing constitutively active ErbB2. Cancer Lett 317(2):172–183
[4]Porra V, Bernier-Valentin F, Trouttet-Masson S, Berger-Dutrieux N, Peix JL, Perrin A et al (2002)
Characterization and semiquantitative analyses of pendrin expressed in normal and tumoral
human thyroid tissues. J Clin Endocrinol Metab 87(4):1700–170
[5]Zhang J, Che L, Sun W, Shang J, Hao M, Tian M (2019) Correlation of OGR1 with proliferation
and apoptosis of breast cancer cells. Oncol Lett 17(5):4335–4340