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引言：二甲双胍作为2型糖尿病的一线用药，被广泛应用于临床。
短期使用二甲双胍，除外非常罕见的乳酸酸中毒，安全性良好；长期来看，二甲双胍的使用与维生素B12缺乏症关系密切。考虑到其可能导致/加重糖尿病远端对称性和自主神经病变，临床应予以重视。
问题一：二甲双胍导致维生素B12缺乏的机制是什么？
维生素B12是一种水溶性维生素，可由鱼类、肉类、乳制品以及强化谷物中获得，其对神经功能、造血和DNA合成至关重要。
➤早在1969年就有报道称，使用二甲双胍的患者在短至3个月的时间内会出现维生素B12吸收不良。
➤1971年，71名使用二甲双胍的患者中有21名（31%）出现维生素B12吸收不良。
➤1973年，Schilling试验发现，46%的苯乙双胍患者存在维生素B12吸收不良。在动物研究中，皮下注射双胍类药物（二甲双胍和苯甲双胍）都会导致维生素B12的吸收不良。
➤1980年，第一例相关巨幼细胞性贫血病例被报道。
目前，使用二甲双胍引起维生素B12缺乏的可能机制包括：
1.二甲双胍可抑制胃壁细胞分泌IF，从而影响维生素B12-IF复合物的形成；
2.使用二甲双胍会抑制患者小肠蠕动，刺激细菌过度生长，导致维生素B12-IF复合物与细菌结合，继而抑制回肠末端对维生素B12-IF复合物的吸收；
3.二甲双胍可使胆汁酸代谢和重吸收发生改变，从而导致维生素B12的肝肠循环受损；
4.二甲双胍的使用可能会干扰维生素B12-IF复合物与回肠末端上皮细胞Cubilin受体的钙依赖性结合以及Cubilin受体介导的内吞作用，该假说被认为是目前解释二甲双胍使用引起维生素B12缺乏的合理机制之一。
问题二：二甲双胍用药多久，容易出现维生素B12缺乏？
既往研究提示，二甲双胍以剂量和治疗持续时间依赖的方式导致维生素B12缺乏，但通常在使用二甲双胍4~5年后才会出现维生素B12缺乏症。这是因为，肝脏中维生素B12的平均储藏量为2500PICO，在大多数情况下，至少使用二甲双胍数年才会耗尽这些储备。
问题三：二甲双胍的使用剂量与维生素B12缺乏有关吗？
研究显示，在至少用药六个月的时间内，与每日1000毫克或以下的二甲双胍剂量相比：
➤每日服用1000毫克至1500毫克二甲双胍的患者维生素B12缺乏的风险增加了72%（p=0.8）；
➤每日服用1500毫克至2000毫克二甲双胍的患者维生素B12缺乏症的风险增加了334%（p=0.001）；
➤每日服用2000毫克以上二甲双胍的患者维生素B12缺乏症的风险增加了867%（p=0.01）。
问题四：哪些因素会加速维生素B12的流失？
研究发现，质子泵抑制剂的使用（考虑到萎缩性胃炎的高患病率，临床应予以关注）、接受过减肥手术治疗、年龄＞65岁和罹患与红细胞高周转率相关的血液疾病，可能会加速肝脏维生素B12的储备流失，这些患者应更早地监测维生素B12水平。
问题五：哪些临床表现，提示维生素B12缺乏？
维生素B12缺乏的临床表现主要包括血液学、神经学异常和肠道异常表现：
➤血液学异常通常表现为巨噬细胞增多症和巨幼细胞性贫血；
➤神经症状和周围神经病变通常表现为麻木和感觉异常，视神经病变和神经精神疾病通常表现为慢性疲劳综合征、精神病、情绪障碍或抑郁症状；
➤肠蠕动紊乱可表现为轻度便秘或腹泻，可能出现肠蠕动或膀胱控制失调。
问题六：如何诊断维生素B12缺乏症？
对于长期使用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者，尤其是出现贫血或周围神经病变的患者，应考虑定期检测维生素B12水平。通常，检测血清维生素B12浓度是筛查2型糖尿病患者维生素B12缺乏的最初步骤：
➤维生素B12水平＞221 pg/ml：可认为维生素B12水平正常，排除B12缺乏症；
➤维生素B12水平＜148 pg/ml：可诊断维生素B12缺乏症；
➤维生素B12水平处于148~221pg/ml：需要进一步对特异性和敏感性更高的血清甲基丙二酸（常用标准为>750 nmol/L）、总同型半胱氨酸（常用标准为>15 μmol/L）或人全反钴胺素（常用标准为<21~45 pmol/L）等生物标志物进行检测，以确认是否存在维生素B12缺乏。
问题七：治疗维生素B12缺乏，口服药是否可行？
最新发布的中国2型糖尿病防治指南推荐，长期使用二甲双胍者可每年测定1次血清维生素B12水平，如缺乏应适当补充维生素B12。
研究表明，维生素B12补充剂可以缓解二甲双胍引起的维生素B12缺乏症（<300 pg/ml）。目前，用于治疗的维生素B12（即钴胺素）形式多样，常见形式有氰钴胺（普通维生素B12）、羟钴胺、甲钴胺和腺苷钴胺，亚洲主要使用甲钴胺。
由于肌内注射的成本、便利性和疼痛等问题，近年来，口服方式越来越受推崇。尽管口服维生素B12补充剂的吸收仅为肌肉注射的0.5%~4%，但有证据表明，两种方式均能纠正二甲双胍使用引起的维生素B12缺乏。
需要注意的是，对于已知维生素B12吸收不良或严重缺乏的患者，尽管可以口服大剂量维生素B12补充剂，但大多数专家建议先采用肌内注射方式进行治疗，因为二甲双胍可通过不同的机制来干扰小肠中的维生素B12的吸收。
问题八：治疗维生素B12缺乏的注射治疗策略？
英国血液学会指南建议，对于无神经系统症状的维生素B12缺乏患者：
➤可每周3次、连续2周肌内注射钴胺素（1000 μg）；
➤如存在神经系统症状，则应延长至3周或直到临床症状好转，随后可将注射频率逐渐减少至每周1次、持续1个月；
➤如存在不可逆的原因，则可每月1次长期注射。
问题九：维生素B12缺乏，为什么要补叶酸？
研究显示，维生素B12、叶酸与二甲双胍联合治疗不仅有助于纠正叶酸及维生素B12吸收障碍、预防血清同型半胱氨酸升高、降低血糖指标，还有助于减少糖尿病对周围神经、肾脏及微血管的损害。
问题十：维生素B12缺乏，为什么要补钙？
除联合叶酸外，有报道发现口服钙剂可逆转二甲双胍导致的维生素B12吸收障碍；研究显示，甲钴胺联合口服钙剂治疗二甲双胍相关性维生素B12缺乏明显优于单独应用口服钙剂。
参考资料：
[1]高蕾莉, 纪立农. 糖尿病患者二甲双胍治疗和维生素B12水平的研究进展 [J].中华糖尿病杂志, 2022, 14(6) : 527-532. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20211027-00574.
[2]Bell D.Metformin induced vitamin B12 deficiency can cause or worsen distal symmetrical, autonomic and cardiac neuropathy in the patient with diabetes.Diabetes, obesity and metabolism. 2022 May 2.DOI: 10.1111/dom.14734, PMID:35491956.