奥法妥木单抗最新研究进展

2021年12月21日，奥法妥木单抗被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗成人复发型多发性硬化（RMS），包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化和活动性继发进展型多发性硬化。奥法妥木单抗是精准靶向B细胞的全人源单克隆抗体，为中国多发性硬化（MS）患者带来了高效安全治疗的新希望。2022年6月，多发性硬化中心联盟（CMSC）年会和欧洲神经病学大会（EAN）相继在美国和奥地利召开，会议更新了多项奥法妥木单抗的最新研究进展，进一步丰富了药物的疗效和安全性证据。

早期高效治疗与从低效药物开始进阶治疗相比可显著改善RMS患者的长期预后，奥法妥木单抗是一种高效治疗药物，ASCLEPIOSI/II 3期研究证明，在RMS患者中，与特立氟胺相比，奥法妥木单抗在降低年复发率（ARR）、抑制MRI病灶活动和延缓残疾恶化方面具有优势，且安全性良好。评估奥法妥木单抗的长期疗效和安全性对于进一步了解其在RMS患者中的获益风险特征十分重要。本研究将从ASCLEPIOSI/II 3期进入ALITHIOS开放标签扩展研究的1367例患者分为持续治疗组（持续使用奥法妥木单抗；N=690）和换药组（从特立氟胺换用奥法妥木单抗；N=677），旨在评估奥法妥木单抗治疗RMS患者长达4年（数据截至2021年9月25日）的长期疗效。

结果显示，在核心阶段观察到的低ARR和低MRI病灶数在扩展阶段仍可维持，且进一步得到有效控制，从核心期到扩展期，ARR和MRI病灶数均显著降低（图1.1和1.2），表明奥法妥木单抗长达4年的治疗对上述结果的持续有效性；组内分析显示，从特立氟胺换用奥法妥木单抗后，ARR显著降低71.7%（图1.1），钆增强（Gd+）T1病灶数显著减少97.2%（图1.2）、新增/扩大的T2（neT2）病灶数显著减少86.1%（图1.2）；组间分析显示，相较换药组，持续治疗组复发累积次数降低43.4%，Gd+T1病灶累积数量减少95.0%、neT2病灶累积数量减少83.7%。在3个月确认的残疾恶化（3m-CDW）方面，与换药组相比，持续治疗组优势明显，早期接受奥法妥木单抗治疗的患者获益更大（图1.1），在6个月确认的残疾恶化（6m-CDW）方面也观察到了类似的趋势。此外，在扩展期，持续治疗组近80%的患者实现无疾病活动证据（NEDA-3），而在换药组，这一比例约为50%，较早启动奥法妥木单抗在4年期间累积维持NEDA-3状态的可能性提高＞3倍（图1.2）。

图1.1奥法妥木单抗在降低ARR和延缓残疾恶化方面的长期疗效

图1.2奥法妥木单抗在抑制MRI病灶活动和实现NEDA-3方面的长期疗效

ASCLEPIOSI/II 3期研究中，与特立氟胺相比，奥法妥木单抗降低了早期初治和早期非初治患者的ARR和MRI活动，并延缓了残疾进展，此后所有进入ALITHIOS扩展研究的患者均换用奥法妥木单抗治疗。本研究将患者分为四个亚组（图2.1），旨在比较ASCLEPIOS I/II和ALITHIOS研究中，早期启动奥法妥木单抗的患者和既往接受1种或多种疾病修正治疗（DMTs）后更换为奥法妥木的患者疗效（临床和MRI）和安全性结局。

结果显示，在核心期研究中，相较于从特立氟胺换药（首次换药和晚期换药）的患者，接受早期奥法妥木单抗治疗（早期非初治和早期初治）的患者ARR更低（图2.2），平均Gd+ T1病灶数和平均neT2病灶数更低；扩展期换为奥法妥木单抗后，首次换药和晚期换药患者的Gd+ T1病灶活动几乎被完全抑制，neT2病灶活动也显著降低（图2.3）。此外，早期持续使用奥法妥木单抗与更少的6m-CDW事件数量相关，从特立氟胺换药后的患者观察到事件显著减少，其中晚期换药患者的获益最低。

图2.1患者分组

图2.2各治疗组ARR

图2.3各治疗组扩展期MRI病灶数降低幅度

认知功能障碍（CI）是MS的常见症状之一，影响40-70%的MS患者，并可在病程早期开始，对患者的生活质量尤其是就业有严重的负面影响。一些研究也表明CI，尤其是认知处理速度（CPS），可以预测MS的疾病进展。符号数字模式测试（SDMT）主要测量CPS，被认为是筛查MS中CI的金标准，可用于MS临床试验作为结局测量指标，也可在临床环境中对CI进行有效筛查。在ASCLEPIOS I和II研究中，奥法妥木单抗相较特立氟胺在RMS患者中显著降低了炎症性疾病活动和复发，并且延缓了残疾恶化。为了评估奥法妥木单抗与特立氟胺对RMS患者CPS的影响，本研究对ASCLEPIOS I/II 双盲、双模拟、随机对照3期试验的认知相关数据进行了分析。

结果显示，从基线到第24个月，在总体和近期诊断的患者群体中，相较特立氟胺组，奥法妥木单抗组SDMT评分显著提高，与特立氟胺组的SDMT评分差异在近期诊断亚组中更为明显（图3.1）。相较特立氟胺组，奥法妥木单抗组中有更多的患者经历持续有临床意义的认知功能改善（图3.2）。在基线时无CI的患者中，观察到奥法妥木单抗组较特立氟胺组具有6个月确认的认知功能改善（6mCCI）可能性增加的强烈趋势，在基线时存在CI的患者中，观察到两组间无差异（图3.3）。

图3.1在总体和近期诊断的患者中SDMT评分较基线的变化

图3.2在总体和近期诊断的患者中SDMT有持续临床意义变化(≥4分)的患者比例

图3.3到SDMT评估的首次6个月确认的有临床意义的认知功能改善（≥4分）所经过的时间

ASCLEPIOSI/II 3期研究证明，在RMS患者中长达30个月的奥法妥木单抗治疗具有良好的安全性和耐受性。奥法妥木单抗治疗长达3.5年的累积安全性数据表明，患者耐受性良好，未发现新的安全性风险，平均IgG水平在长达3.5年的时间中保持稳定，平均IgM水平虽有所下降但仍高于正常值下限（LLN）。评估奥法妥木单抗的长期安全性对于进一步了解其在RMS患者中的获益风险特征十分重要，本研究旨在评估奥法妥木单抗治疗RMS患者长达4年的长期安全性和耐受性。

结果显示，长期治疗过程中，不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）发生率与ASCLEPIOSI/II 3期试验的观察结果一致，注射相关反应（IRR）多为轻至中度；严重感染发生率保持稳定，未随使用时间的延长而增加；在长达4年的治疗过程中，IgG水平保持稳定，IgM水平有所下降但仍高于LLN（图2.1），且IgG/IgM水平降低与严重感染风险无关，淋巴细胞和中性粒细胞水平也保持稳定（图2.2）；COVID-19病例多为轻中度，多数患者康复且未中断奥法妥木单抗治疗；恶性肿瘤的发生率并未随时间的延长而增加。

图2.1平均IgG水平和平均IgM水平

图2.2淋巴细胞水平和中性粒细胞水平

1.Ludwig Kappos. Longer-term Efficacy of Ofatumumab in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis. Presented at EAN 2022.

2.Cohen J, et al. Efficacy of Ofatumumab in Treatment-Naïve, First-Switch, and Late-Switch Patients: Insights From the ALITHIOS Open-Label Extension Study. Presented at CMSC 2022. LB8385.

3.Ralph Benedict. Improvement in Cognitive Processing Speed with Ofatumumab in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis. Presented at EAN 2022.

4.FRANCESCO SACCA'. Longer-term Safety of Ofatumumab in Patients With Relapsing Multiple Sclerosis. Presented at EAN 2022.