【Nature子刊】揭开斑马鱼心脏再生的奥秘！——提供人类心脏修复研究新可能

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2022-07-22 17:56发布于上海转化医学网官方账号

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作者：Mia

导读：当人心脏病发作而得不到及时的治疗时，心肌细胞会因缺氧而受损并开始死亡，且无法再生。但低等脊椎动物斑马鱼则大不相同，其心脏在受伤后具有很高的再生能力。最近，有研究团队模拟了斑马鱼心脏的心肌梗死损伤，并通过单细胞分析和细胞谱系树，追踪了心肌细胞的再生。

斑马鱼，俗称 “花条鱼”、“蓝条鱼”，原产于喜马拉雅山南麓的印度、巴基斯坦、孟加拉和尼泊尔等南亚国家。这种热带鱼与人体基因存在高度相似性，且胚胎呈现为透明状，所以生物学家很容易观察到药物对其体内器官的影响，现已成为医学和生命科学研究中第二大最常用的动物模型。

由Jan Philipp Junker和Daniela领导的MDC研究小组Panáková发现斑马鱼在受伤后可以再生心脏组织。研究人员于《Nature Genetics》杂志上表明，在心脏再生过程中，结缔组织细胞会临时进入激活状态，并发挥重要作用。

当人心脏病发作而得不到及时的治疗时，心肌细胞会因缺氧而受损并开始死亡。死亡的心肌组织会由瘢痕组织替代。瘢痕组织与心肌的搏动方式不相同，心脏的“泵血”会能力下降，会导致严重的心脏功能不全和心力衰竭。但像斑马鱼这样的低等脊椎动物则大不相同，斑马鱼的心脏在受伤后具有很高的再生能力。

柏林医学系统生物学研究所(BIMSB)的定量发育生物学实验室主任Jan Philipp Junker教授说:“我们想查清这种小鱼是如何做到这一点的，以及人类是否可以从中学习到什么。”研究人员与MDC（Max Delbrück Center）发展和疾病实验室电化学信号的负责人，Daniela Panáková博士合作，他们模拟斑马鱼心脏的心肌梗死损伤，并通过单细胞分析和细胞谱系树，追踪了心肌细胞的再生。

人类心脏无法再生

研究人员首先在显微镜下将一根冷针对准斑马鱼一毫米大小的心脏几秒钟。针头会杀死它接触到的任何组织。就像人类心脏病发生时一样，会引起炎症反应，然后由结缔组织细胞(纤维母细胞)形成疤痕。Junker说：“令人惊讶的是，虽然斑马鱼受伤后的即时反应和人类非常相似。但是斑马鱼会形成新的心肌细胞，且有正常收缩功能。”

他继续表示：“我们想要识别来自其他细胞的信号，并帮助推动再生。”Junker团队利用单细胞基因组学，在斑马鱼受伤的心脏中寻找健康心脏中不存在的细胞。他们然后发现了三种新的纤维母细胞，在心脏受伤时临时进入了激活状态。虽然这些被激活的细胞的外表与其他成纤维细胞并无两样，但它们可以读取一系列负责形成蛋白质的额外基因，如collagen 12等结缔组织因子。

成纤维细胞发出再生信号

对人类来说，疤痕(或纤维化)是心脏再生的障碍。纤维母细胞的临时激活状态似乎对心脏再生的过程至关重要。为了验证这一点，Panáková使用一种基因技巧关闭了斑马鱼中表达collagen 12的成纤维细胞时，斑马鱼的心脏不再进行再生。

Junker的团队想要确定这些被激活的成纤维细胞的来源，他们使用了2018年实验室所开发的LINNAEUS技术制造了细胞谱系树。LINNAEUS研究的是基因疤痕，这些基因伤疤就像每个细胞起源的条形码。Junker解释：“我们使用CRISPR-Cas9基因剪刀创建了这个条形码。如果受伤后，两个细胞有相同的条形码序列，这意味着它们是相关联的。”研究人员发现了两个临时激活的成纤维细胞来源:心脏外层(心外膜)和内层(心内膜)。而产生collagen12的细胞只存在于心外膜。

跨学科密切合作

从斑马鱼实验，到基因分析，再到结果的生物信息学解释，有多名MDC研究人员在整个研究过程中合作。Sara Lelek是这项研究的第一作者，并负责动物实验：“对我来说，最令人兴奋的事情是看到我们的学科是如何相互补充的，以及我们如何能够在活体动物上验证生物信息学的结果。这是一个大项目，我们所有人都贡献了自己的专业知识。我认为这也是为什么这项研究为何如此全面，以致许多研究人员都能有所受用。”

同样是第一作者的Bastiaan Spanjaard博士同意这一观点：“我们的专业领域有很大差异，经常不得不向对方解释自己的实验和分析。心脏再生是一个复杂的过程，受到许多不同因素的影响。从实验产生的大量数据中过滤出正确的生物信号是一个巨大的挑战。”

目前尚不清楚人类和老鼠等哺乳动物受损的心脏是否缺乏必要的信号或读取信号的能力。如果真的缺乏这些信号，最终可以通过开发药物来模拟它们。

参考资料：

https://phys.org/news/2022-07-zebrafish-broken-heart.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。