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2022年7月7~8日，国际免疫学会联合会（International Union of Immunological Societies，IUIS）的官方期刊《Frontiers in immunology》背靠背连续两天发表了苏州大学附属第二医院张力元团队“布拉格”研究成果以及布拉格治疗难治性胃癌个案。《肿瘤瞭望》特邀江苏省人民医院医院束永前教授对此进行点评。
研究数据概览
布拉格研究纳入的患者均为经标准治疗后失败的晚期多发转移性实体瘤，具体治疗方案为选取患者适合放疗病灶进行大分割放疗（5或8Gy×3F），放疗结束后第二天开始皮下注射粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）200μg/d连续14天，放疗完成后一周内使用PD-1抑制剂，每三周为一治疗周期，每期可针对不同的靶病灶进行放疗，三联治疗至少≥2个周期，直至没有适合的照射病灶或达到正常组织的放疗耐受剂量。
该研究共纳入了54例患者，中位随访时间16.4个月，在意向治疗（intention to treat , ITT）人群中的客观缓解率（objective response rate，ORR）为16.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为46.3%，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为4.0个月（95% CI, 3.3-4.8月），中位总生存期（overall survival，OS）为10.5个月（95% CI, 8.7-12.2月）。
值得注意的是，该研究纳入的患者中ECOG评分为2-3分的占72.3%，转移病灶数目＞5个的占55.5%，64.8%的患者既往接受过≥3线治疗，在没有标准治疗方案的末线难治患者中，能取得如此的疗效已实属不易。更难能可贵的是，有3例患者达到了完全缓解（CR），其中2例PFS超过20个月。治疗中仅有6例（12.0%）患者出现≥3级的治疗相关不良反应，纳入患者整体耐受性良好。
此研究结果提示，放疗联合PD-1抑制剂及GM-CSF在晚期转移性实体瘤患者中毒性反应可控，并且该三联治疗方案可使晚期难治性患者从中获益。
该方案的安全性良好，任何级别治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为70.0%，最常见的TRAE为乏力（66.0%）、贫血（48.0%）、发热（38.0%）、甲状腺功能异常（30.0%）、肝功能异常（12.0%）。5名患者（10.0%）发生3级TRAE，1名患者（2.0%）发生4级TRAE，停药率为10.0%。
进一步分析预后相关因素时发现：基线年龄、肝转移与肿瘤的缓解率相关；基线CD4+/CD8+ T细胞比值较低（P=0.026）和肝转移（P=0.001）患者的布拉格治疗效果较差。照射部位、基线外周血中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）、布拉格治疗的周期数、转移器官和数量与疾病缓解无关。
束永前教授点评
转移性实体瘤尤其是经过标准治疗后的患者，预后较差，治疗选择十分有限。这项单中心、单臂II期研究结果表明，布拉格治疗对这些难治性肿瘤患者具有一定的疾病控制作用，毒副反应不大，耐受性良好，有希望成为末线肿瘤患者的挽救治疗[1]。同期发表的病例报告显示，尽管该患者因错失抗HER2治疗，但在接受布拉格治疗后仍可再次获得14个月的PFS[2]。布拉格治疗模式下的放疗与免疫联合初探带给我们一些思考。
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理论基础和研究设计
布拉格研究团队在放疗联合免疫治疗的时代大背景下，开创了布拉格治疗，期望通过放射治疗进行局部“点火”，提高PD-1抑制剂的疗效，此外还加入了免疫调节剂GM-CSF进一步“煽风点火”、“火上浇油”。单次超过5Gy的大分割放疗能充分暴露肿瘤抗原和释放“危险”信号分子，发挥原位瘤苗作用[3]。此项研究中大多数病灶采用的8Gy*3F的剂量分割已被证实能够激活cGAS-STING信号通路，激活抗肿瘤免疫应答[4]。此外，多周期不同部位的照射是布拉格治疗的特色和亮点；多周期照射能够反复产生肿瘤抗原暴露，进而有利于免疫记忆形成；不同部位照射可以克服肿瘤的异质性难题。由于每次照射范围较小，可以减少放疗引起的淋巴细胞减少，避免了电离辐射的免疫抑制。研究中对于治疗前后淋巴细胞亚群的计数也证实，布拉格治疗后淋巴细胞，特别是CD4+T、CD8+T细胞并没有减少，而且在治疗疗效好的患者，在治疗后还有明显升高。
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具有良好的抗肿瘤应答和安全性
对于经过标准治疗失败的转移性实体瘤患者，尤其是肿瘤负荷高、转移部位多的患者，治疗方法有限且预后差。以往研究显示放疗联合帕博利珠单抗治疗此类患者的ORR为13.2%，PFS和OS和3.1个月和9.6个月[5]；即便是存在dMMR/MSI-H的PD-1免疫治疗优势人群，KEYNOTE-059研究中的ORR仅为11.6%[6]。因此，亟需寻找进一步提高疗效的方案。
在这项布拉格治疗的II期研究中，入组患者大多数体能状态较差，转移病灶较多，多为四线治疗。在这种情况下，ITT人群的ORR为16.7%（疗效可评估人群则为18.8%），DCR为46.3%，中位PFS和OS分别为4.0个月和10.5个月，这样的疗效还是比较出色的。
安全性也表现良好，研究中大多数患者体能状态较差，患者停药率为10%， 3/4级TRAE发生率为12%。
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布拉格治疗潜在生物标志物未明
相关生物标志物的研究中，仅发现基线的CD4+/CD8+比率低与预后有一定相关性，而NLR以及CD4+T、CD8+T、NK等淋巴细胞亚群的基线水平均与布拉格治疗反应无关。治疗过程中，则仅发现布拉格治疗一个周期后T细胞、CD4+T细胞、CD8+T和NK细胞的数量可能与更好的治疗效果相关。鉴于研究样本量限制，未来需要在更大规模的研究中进行确认，尤其是适当增加检测点，观察特定淋巴细胞亚群的动态变化与治疗结局的相关性。
此外，PD-L1状态、TMB和MSI-H/dMMR对PD-1/L1免疫检查点抑制剂的疗效具有一定的预测价值，是目前临床试验中常用的标志物。遗憾的是，该研究仅有数例患者有驱动基因或MSS评估的信息，参考意义不大，需要进一步探索。
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布拉格治疗方案进一步验证和升级换代
布拉格治疗研究首次探讨了多周期大分割放疗联合PD-1抑制剂和GM-CSF治疗化疗难治性转移癌的疗效和安全性。尽管是单中心、单臂研究，但初步结果令人鼓舞，未来值得进一步扩大规模研究。布拉格治疗方案的疗效可能受到放疗的剂量、分割大小、联合治疗时间顺序、照射部位和数量、肿瘤放射敏感性等多种因素影响，期待布拉格治疗后续研究中能够寻找到特异性生物标记物以实现精准布拉格治疗。
令人惊喜的是，布拉格治疗研究发展迅速。2022年ASCO会议上，我们发现有4项布拉格系列研究入选，其中包括进一步加入白介素-2的布拉格2.0研究[7]，针对HER2阳性患者的布拉格3.0研究[8]，针对MSS的晚期结肠癌布拉格治疗回顾性分析[9]，针对PD-1/PD-L1获得性耐药患者的布拉格治疗再挑战回顾性分析[10]。希望有更多像布拉格研究团队一样的青年临床科学家团队，多开展研究者发起的临床试验，改善晚期肿瘤患者的预后，促进人民卫生健康的高质量发展。
参考文献
（上下滑动可查看）
1. Kong, Y., et al., PD-1 Inhibitor Combined With Radiotherapy and GM-CSF (PRaG) in Patients With Metastatic Solid Tumors: An Open-Label Phase II Study. Frontiers in Immunology, 2022. 13.
2. Xu, H., et al., PRaG Therapy of Refractory Metastatic Gastric Cancer: A Case Report. Frontiers in Immunology, 2022. 13.
3. Golden, E.B., A.E. Marciscano, and S.C. Formenti, Radiation Therapy and the In Situ Vaccination Approach. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 108(4): p. 891-898.
4. Vanpouille-Box, C., et al., DNA exonuclease Trex1 regulates radiotherapy-induced tumour immunogenicity. Nat Commun, 2017. 8(8): p. 15618.
5. Luke, J.J., et al., Safety and Clinical Activity of Pembrolizumab and Multisite Stereotactic Body Radiotherapy in Patients With Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol, 2018. 36(16): p. 1611-1618.
6. Fuchs, C.S., et al., Safety and Efficacy of Pembrolizumab Monotherapy in Patients With Previously Treated Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: Phase 2 Clinical KEYNOTE-059 Trial. JAMA Oncol, 2018. 4(5): p. e180013.
7. Xing P.F., et al. A prospective, multicenter, single-arm clinical trial of PD-1 inhibitors in combination with radiotherapy and GM-CSF, sequentially followed by IL-2 (PRaG 2.0) therapy in advanced refractory solid tumors. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(16_suppl): 2609-2609.
8. Xu M.L., et al. An open-label, multicenter, phase II study of RC48-ADC combined with radiotherapy, PD-1/PD-L1 inhibitor sequential GM-CSF and IL-2 for salvage therapy in patients with HER2-expressing advanced solid tumors(PRaG3.0). Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(16_suppl): e14565-e14565.
9. Yang J.B., et al. The response of PD-1 inhibitor combined with Radiotherapy and GM-CSF(PRaG) with or without IL-2 in microsatellite stable metastatic colorectal cancer: Analysis of pooled data from two phase II trials. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(16_suppl): e15561-e15561.
10. Xu M.L., et al. PRaG regimens (PD-1 inhibitor combined with radiotherapy and GM-CSF with or not IL-2) rechallenge for patients with acquiring resistance to PD-1/PD-L1 inhibitors in refractory advanced solid tumors. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(16_suppl): 2601-2601.
束永前
二级主任医师/教授、博士生导师、博士后合作导师
江苏省人民医院肿瘤中心主任、肿瘤科主任、老年肿瘤科主任
南京医科大学第二附属医院肿瘤医学中心科主任
中国医师协会外科医师分会MDT结直肠癌内科副主委
CSCO理事CSCO肿瘤心脏病学专家委员会副主委
CSCO肿瘤光动力专家委员会副主委
中国生物治疗学专业委员会副主委
江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会会长
江苏省抗癌协会肿瘤营养专业委员会主委
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会主委
江苏省生物技术协会肿瘤生物诊断与治疗专业委员会主委
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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