《Nature》：一组新兴的癌症生物标志物和治疗靶点：异质核核糖核蛋白 A/B

异质核核糖核蛋白（hnRNPs）是高等真核生物中含量最丰富的核蛋白，是一类RNA结合蛋白。HnRNPA/B亚家族是hnRNPs的核心成员，与癌症的发生和发展密切相关。

近日，研究表明HnRNPA/B在多种肿瘤中高度表达，被确定为一种有前途的癌症生物标志物。并且，HnRNPA/B促进肿瘤细胞的各种生物学过程，包括增殖，迁移和侵袭。

该文章发布在《Nature》子刊上，原文题目为“Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A/B: an emerging group of cancer biomarkers and therapeutic targets”。

异质核 RNA (hnRNA) 是真核生物中 RNA 聚合酶 II 的主要转录物，新生成熟的hnRNAs在转录过程中不加选择地与多种蛋白质结合形成复合物，而异质核核糖核蛋白（hnRNPs）正是这些复合物不可或缺的蛋白质成分。

HnRNPs由 RNA 结合域 (RBD) 和辅助域组成，通过识别特定的核酸序列，引导 hnRNPs 与靶基因或其他蛋白质相互作用。

hnRNPA/B亚家族是hnRNPs的核心成员，由两个 RNA识别基序（RRM）和一个富含甘氨酸的结构域组成，主要包括hnRNPA0、A1、A2/B1和A3四种亚型。

同一 hnRNPA/B 亚家族的个体成员会对癌症微环境产生不同的影响，因此研究团队针对不同的hnRNPA/B 亚家族的个体进行研究。

hnRNPA0的异常被证明与癌症的发展密切相关。

研究团队表示hnRNPA0 位于髓系肿瘤 (MNs) 中 5q31.2 的常见缺失片段内，带有一个 del(5q)。治疗相关髓系肿瘤 (t-MNs) 患者中 hnRNPA0 剂量的减少可能有助于白血病的发生。因此，hnRNPA0 的单倍体不足被认为是具有 del(5q) 的 MN 发病机制中的关键起始突变之一 。

此外，hnRNPA0 还被认为是各种癌症的强促进剂，

数据显示，癌症特异性磷酸化 hnRNPA0 通过 RAB3GAP1-ZWINT1 级联促进有丝分裂中的染色体排列并促进遗传性结直肠癌 (CRC) 细胞进展。在 hnRNPA0 高表达的食管癌 (ESCA)中，lncRNA miR205HG 可能会阻碍 hnRNPA0 的翻译过程和致癌作用。

HnRNPA1是hnRNPA/B中研究最多的成员，在多种癌症中起关键作用。

hnRNPA1在不同疾病阶段或部位的异位表达已被逐步证明与癌症的病理生理特征和临床预后相关，所以研究团队指出：hnRNPA1是一种很有前途的癌症生物标志物。

研究发现，hnRNPA1 是非小细胞肺癌 (NSCLC)中最常见 (76%) 过表达的 hnRNPA/B 家族蛋白，并且与肺癌患者的总生存期呈负相关。HnRNPA1 可以通过直接与牛痘相关激酶 1 (VRK1) mRNA 的 3′UTR 结合，加速其翻译，然后增加细胞周期蛋白 D1 的表达来增强肺癌细胞的增殖活性 。

同样，也发现 hnRNPA1 在遗传性结直肠癌 (CRC)患者的前哨淋巴结、组织和血清中高度表达。在促进 CRC 进程中，hnRNPA1 可以连接自噬相关基因 6 (ATG6) mRNA 的 3′UTR 并介导 TRA2B 的 G4 形成。

这些发现暗示hnRNPA1可能成为潜在的癌症生物标志物和治疗靶点。

目前，已有许多靶向hnRNPA1的抗癌药物，在前列腺癌中，hnRNPA1 被鉴定为槲皮素的直接抗癌靶点，槲皮素与 hnRNPA1 的 C 末端区域结合，阻碍 hnRNPA1 与转运蛋白 1 (Tnpo1) 的结合，导致其细胞质滞留和随后 hnRNPA1 募集到应激颗粒 (SGs)，最终使癌细胞走上凋亡之路。

研究发现，hnRNPA2/B1 水平升高与肺癌前病变和肺癌进展密切相关。同时hnRNPA2/B1 在 NSCLC 中刷检的敏感性为84.8%，活检为80.8%，而小细胞肺癌 (SCLC) 的敏感性分别为 66.7% 和 75%。

研究团队表示在大量研究数据的支持下，hnRNPA2/B1 被认为是肺癌的独立危险因素，可用于肺癌的早期评估、疾病监测和预后预测。类似地，已发现 hnRNPA2/B1 在肝炎病毒阳性肝组织和肝细胞癌 (HCC)组织中均升高。

并且，研究发现hnRNPA2/B1 是多种癌症驱动基因的主要介质。例如，hnRNPA2/B1 被 Nm23-H1 募集以共同调节 Sp1 的翻译，从而增加肺癌细胞的恶性程度。在 hnRNPA2/B1 的特异性介导下，观察到 H19 可以被包裹到外泌体中，促进肺癌对抗癌药的耐药性。

HnRNPA3 是 hnRNPA/B 家族中研究相对较少的成员，据报道有两种异构体 hnRNPA3a 和 3b。

HnRNPA3在肝硬化、发育异常结节（DNs）和高分化HCC向进展期HCC的进展中逐渐增加，其表达水平可用于区分高级别发育异常结节（HGDN）和早期HCC（eHCC） ，特别是与 glypican 3 (GPC3) 结合使用，特异性为 100%。

同时，研究团队证实hnRNPA3 上调与 HCC 患者的低生存率密切相关。因此，在 HCC 癌变的多步骤过程中，hnRNPA3 被提议作为一种有价值的鉴别诊断和预后生物标志物。

此外，hnRNPA3 在蛋白质组学中表现出作为晚期结直肠癌标记物的潜力并在一项回顾性临床研究中显示与接受根治性膀胱切除术的 BCa 患者的淋巴结转移和不良预后高度相关。

这些表明hnRNPA3可能在临床疗效预测中具有重要用途。

当然了，hnRNPA/B 的四个家族成员之间也存在相互作用，例如：

hnRNPA1和A2/B1经常存在于同一复合物中，并在分子生物学功能中相互协作，例如调节癌症抑制基因 ANXA7的转录，控制对奥沙利铂介导的 DNA 损伤的剪接反应，充当HPV16 E7 表达抑制剂；

hnRNPA1和A2/B1之间存在互补关系。当 hnRNPA1 缺陷时，A2/B1 可以弥补 A1 缺陷，以帮助选择远端 5ʹ 剪接位点 。

这可能成为未来 hnRNPA/B 家族相关研究的重点。

总之，该研究综述了hnRNPA/B家族与癌症发生、发展的关系，主要关注hnRNPA0、A1、A2/B1和A3在各种癌症中的特征性改变和临床意义，HnRNPA/B不仅可以调控靶标的剪接、转录、翻译和易位，还可以协调或拮抗相关功能基因在癌症恶性过程中的作用。

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