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神经疼痛
周围神经痛包括自发性疼痛、超敏反应和痛觉过敏，是因为周围神经损伤后背根神经节（DRG）的初级感觉神经元敏化和过度放电所引起。临床上对于外周神经性疼痛仍缺乏有效的治疗方案，其原因之一是对周围神经痛发生的分子机制并不清楚，因此无法通过特异性干预治疗周围神经痛。
趋化因子CCL2是重要的促炎因子，在外周神经性疼痛的调节过程中发挥关键作用。周围神经的损伤会上调DRG区域CCL2的mRNA和蛋白的表达水平。鞘内注射CCL2可以引起异常的机械性疼痛，而敲除小鼠的CCL2能降低机械性疼痛。因此CCL2被认为是介导神经性疼痛的催化剂。但周围神经损伤如何上调DRG的CCL2的分子机制，目前仍不清楚。
2022年7月美国罗格斯大学新泽西州立医学院的陶元祥团队，通过对外周神损伤的DRG进行高通量测序，发现对外周神经损伤特异性响应的长链非编码RNA—NIS-lncRNA，并证实该LncRNA通过上调CCL2的表达，诱导神经性疼痛的产生。相关工作发表在The Journal of Clinical Investigation。
1.周围神经损伤上调DRG的NIS-lncRNA的表达
通过L4脊神经结扎（SNL）制备小鼠病理性神经痛模型，随后通过RNA测序数据库深度分析，发现在SNL模型小鼠DRG部位的NIS-lncRNA表达显著增加，并且NIS-lncRNA在大鼠和人身上均存在同源性的lncRNA。随后通过RNAscope原位杂交试验证实在正常情况下NIS-lncRNA在DRG基本不表达，然而外周神经损伤后，NIS-lncRNA在DRG表达迅速增加。病毒沉默DRG的NIS-lncRNA可减轻神经损伤引起的病理性疼痛。
图1、周围神经损伤上调DRG的NIS-lncRNA的表达
2.神经损伤促进ELF1和NIS-lncRNA启动区的结合
为了确认神经损伤是如何上调NIS-lncRNA的表达，研究人员通过JASPAR数据库进行分析，发现NIS-lncRNA的启动子区域存在ETS转录因子1（ELF1）的结合基序。通过免疫共沉淀发现神经损伤促进ELF1和NIS-lncRNA的启动子区结合，促进NIS-lncRNA的表达。
图2：神经损伤促进ELF1和NIS-lncRNA启动区的结合
3.NIS-lncRNA结合CCL2启动子区域上调CCL2的表达
为了研究NIS-lncRNA引起神经性疼痛的机制，研究人员通过高通量测序进行分析，发现神经损伤后，DRG免疫反应相关基因表达明显上调，其中CCL2上调最为显著。在DRG过表达NIS-lncRNA后，能引起CCL2的表达上调。
进一步实验分析发现NIS-lncRNA 既能与RNA结合蛋白FUS结合，又能和CCL2的基因启动子区域结合。外周神经损伤通过上调NIS-lncRNA的表达，促进其同时与FUS和CCL2基因启动子区域结合，促使FUS通过招募转录因子促进CCL2的表达。
图3、NIS-lncRNA上调CCL2的表达
结论
本文作者在DRG区域发现了一类特异性响应神经损伤的保守lncRNA—NIS-lncRNA，外周神经损伤可促进ELF1结合NIS-lncRNA的启动子区域，促进NIS-lncRNA的表达。
NIS-lncRNA可通过上调CCL2的表达，引起DRG神经元兴奋性增加，产生神经性疼痛。因此NIS-lncRNA有潜力成为NIS-lncRNA只要病理性疼痛的治疗靶点。
参考文献：
https://doi.org/10.1172/JCI153563