撰文 | 吴培煌 责编 | 谷国灿
中枢神经系统肿瘤是原发或继发于脑和脊髓的一组良恶性疾病。中枢神经系统肿瘤的病理学研究距今已有近200年的历史,经历了从肉眼观察至微观尺度研究的演变。1979年,为了建立一套可以在全世界推广的中枢神经系统肿瘤分类系统,以指导临床诊治和预后评估,世界卫生组织(WHO)出版了第一版中枢神经系统肿瘤分类,至2007年已更新至第四版。
近20年来,靶向测序和多组学技术等前沿技术的发展,揭示了传统的组织形态学诊断具有局限性,不能完全反映肿瘤的生物学特性。2016年WHO第四版修订版尝试将组织学诊断与分子病理相结合,并在此后通过cIMPACT-NOW对其进行了7次更新。在此基础上,于2021年出版了第五版中枢神经系统肿瘤分类(WHO-CNS5)。WHO-CNS5重点将基因、分子及信号通路改变等特征纳入分类系统,并结合病理组织学特征、免疫组化等方法进行整合和分层诊断。
2022年6月21日,由美国多家机构研究人员共同在Nature Reviews Neurology上发表题为Clinical implications of the 2021 edition of the WHO classification of central nervous system tumours的综述型文章,对2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类进行了详细解读。文章通过比较修订版的主要变化,重点讨论了成人型和儿童型弥漫性胶质瘤、局限性星形细胞胶质瘤、室管膜瘤、胚胎性肿瘤和脑膜瘤等肿瘤分型的临床意义,该分类更准确定义了肿瘤类型和不同亚型以提高临床诊断的准确性和可靠性,并能使肿瘤类型相似的患者群体入组合适临床试验;未来需要更快捷、更广泛的分子检测方式以便及时对患者进行精准诊断,确定合适的临床治疗方案及更高效完成符合特定临床试验条件的患者筛选和入组。
研究团队主要从两大部分展开综述:WHO-CNS5分类的总体变更概述,各类型肿瘤病理学特征、临床诊断思路和相应治疗方案推荐。
首先,WHO-CNS5的命名更加一致和更简洁化。修订内容包括:以“类型(type)”代替“实体(entity)”,“亚型(subtype)”代替“变异型(variant)”;采用阿拉伯数字对肿瘤分级,减少误认或排版错误,以避免影响临床诊疗;因 CNS肿瘤分级有别于其他肿瘤分级系统,在指定肿瘤级别时使“WHO分级”一词;命名中仅保留具有临床实用价值的信息,如发病位置、年龄或遗传特征,不再使用“间变性”之类的修饰词;定义了基因和蛋白的命名方法。
肿瘤分型方面,重点将基因、分子及信号通路改变等特征纳入分类系统,结合病理组织学特征、免疫组化等方法进行整合和分层诊断,突出基于DNA甲基化分类的重要性。肿瘤分级方面,采用肿瘤类型内分级,不再使用以往的肿瘤实体间分级;结合肿瘤临床生物学行为和自然病程进行临床病理学分级;建立NOS(非特指)和NEC(未分类)诊断。
WHO-CNS5胶质瘤及胚胎性肿瘤分类,该表仅展示WHO-CNS5分类方案中胶质瘤及胚胎性肿瘤的分型和亚型。
根据中枢神经系统肿瘤的DNA甲基化状态划分的WHO分型具有较好的生物学相似性。
该图展示中枢神经系统肿瘤的DNA甲基化模式。划分91种不同甲基化状态,以不同颜色代表不同肿瘤类型,包括中枢神经系统的肿瘤类型、造血系统肿瘤(深紫色)及对照组(灰色)。a 图数字代表与WHO分类的关系。b展示根据甲基化状态定义的WHO分型具有较好的生物学相似性。每种类型的中枢神经系统肿瘤(颜色)聚集在一起,与非中枢神经系统肿瘤能很好区分开。
研究团队进一步归纳了各类型肿瘤(成人型、儿童型弥散性胶质瘤、局限性星形胶质瘤、室管膜肿瘤、胚胎性肿瘤及脑膜瘤等)的病理特征、诊断思路和和分层治疗方案。
成人型弥漫性胶质瘤
译者注:成人型与儿童型弥漫性胶质瘤是指肿瘤主要发生于成人和儿童,如果病理诊断符合成人型弥漫性胶质瘤,即使发生于儿童,也应诊断为成人型弥漫性胶质瘤;同样,儿童型弥漫性胶质瘤也可能发生于成人。
病理特征:
由于IDH野生型及突变型胶质瘤具有明显的生物学差异,IDH野生型较IDH突变型胶质瘤更具侵袭性,因此将2016版“胶质母细胞瘤(GBM) IDH突变型 WHO 4级”改为“星形细胞瘤 IDH突变型 WHO 4级”,突出IDH突变的临床意义;
IDH突变在新的分类中只存在于弥漫性(星形或少突胶质)细胞瘤,删除2016版“GBM IDH突变型”;
IDH野生型胶质瘤,伴微血管增生或坏死,或以下1个或多个改变(TERT启动子突变、EGFR扩增和+7/−10染色体拷贝数变异),均诊断为IDH野生型 WHO 4级肿瘤;
IDH突变型肿瘤存在CDKN2A/B纯合性缺失,即使组织学不符合GBM,也应诊断为WHO 4级胶质瘤。
临床启示:
对于IDH野生型、组织学诊断不符合GBM、但存在TERT启动子突变、EGFR扩增和+7/−10染色体拷贝数变异的IDH野生型GBM,是否应接受替莫唑胺(TMZ)治疗?是否能够入组传统组织学诊断符合GBM的临床试验?
IDH野生型GBM的标准治疗方案为同步放化疗(化疗+TMZ)+6个月的TMZ化疗,这种方案是否适用于IDH突变型WHO 4级肿瘤?
对于IDH突变型星形细胞瘤,目前的推荐治疗方案是放疗+12个月的TMZ化疗,放疗期间是否辅以TMZ治疗还存在争议;
传统PCV方案只对IDH突变型胶质瘤敏感,对于IDH野生型GBM不敏感。
诊断思路:
主要从三个步骤进行:判断IDH基因突变情况;判断染色体1p/19q共缺失状态;评估病理组织学特征(包括有丝分裂增加,坏死和/或微血管增殖)等;若未能分型则进一步检测其他分子特征(如TERT启动子突变、EGFR扩增和+7/−10染色体拷贝数变异)来辅助诊断。
流程图展示成人型弥漫性胶质瘤诊断决策树。Y为是;N为否;箭头代表诊断路径,粉色框标注为肿瘤分型。
分层治疗方案:
对于IDH野生型胶质母细胞瘤 WHO 4级方面临床治疗方案是在最大范围安全切除或活检后,根据年龄、体力状态评分及MGMT启动子甲基化状态划分亚组,推荐不同治疗。治疗手段包括放疗、替莫唑胺(TMZ)化疗、6个月的辅助TMZ化疗及参加临床试验;其中,当身体状态较差,无论处于何年龄都仅进行保守治疗;若疾病进展,考虑再次手术、放疗、替莫唑胺(TMZ)、洛莫司汀(CCNU, lomustine)、贝伐单抗等治疗,强烈推荐参加临床试验。
流程图展示IDH-野生型胶质母细胞瘤,WHO-4级的治疗方案。年龄(70岁为分界)、体力状态评及MGMT启动子区的甲基化状态被纳入分层治疗考虑。
IDH突变型少突胶质细胞瘤的临床治疗方面,按照病理级别、年龄和体力状态评分分两个亚组:WHO 2级,若年龄小于40岁且手术完整切除者建议随访观察或放疗、联合PCV或TMZ化疗等;WHO 3级推荐放疗、联合PCV或TMZ化疗。
IDH突变型星形细胞瘤,按照病理级别、年龄和体力状态评分分为三个亚组:WHO 2级,年龄小于40岁且完整切除者为低风险组,随访观察或放疗联合PCV或TMZ化疗;其他高风险组则进行放疗联合TMZ化疗;WHO 4级无论年龄推荐同步放化疗及6个月TMZ化疗;当出现疾病进展则考虑再次手术、放疗、TMZ、PCV、贝伐珠单抗治疗或参加合适的临床试验。
该流程图展示IDH-突变型弥散性胶质瘤分层治疗方法。根据IDH-突变、染色体1p/19q共缺失状态及病理特征进行WHO分级。结合预后因子、年龄(40岁为分界线)及手术切除完整性来选择合适治疗方案:包括密切观察、放疗、PCV(丙卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱)或替莫唑胺(TMZ)化疗手段等。
儿童型弥漫性胶质瘤分为低级别和高级别两种类型。
弥漫性低级别胶质瘤:
根据MYB或MYBL1改变、BRAF或FGFR改变和MAPK通路改变划分4种不同分型。
此“弥漫”非彼“弥漫”,儿童弥漫性低级别胶质瘤是指“肿瘤-非肿瘤边界不清”,而非弥漫性高级别胶质瘤的“肿瘤浸润性生长、无法手术全切除”。
治疗方面,在手术完全切除或最大范围安全切除后推荐观察;未完整切除的推荐术后化疗或联合分子靶向药物及局部放疗等,术后无复发及生存时间尚不明确。如伴有细胞周期相关基因改变(CDKN2A/B纯合性缺失),提示复发速度更快、复发风险更大和向高级别类型转变。
弥漫性高级别胶质瘤:
根据H3组蛋白、IDH、EGFR等分子突变或野生型情况分为4种亚型,其中最重要是定义婴儿型大脑半球胶质瘤这种独特类型,该类型存在受体酪氨酸激酶(RTK)基因融合激活,推荐个体化治疗或靶向治疗;中线胶质瘤常见H3K27突变,而G34突变在半球肿瘤中更常见。两种分型尽管都存在组蛋白三甲基化缺失,但G34突变型半球胶质瘤常发生MGMT启动子区甲基化;IDH及组蛋白均野生型的儿童型弥散性胶质瘤细胞呈现原始的、未分化的胶质母细胞瘤的病理类型特征,其具有PDGFRA/EGFR/MYCN等驱动突变与IDH野生型胶质瘤类似,但基因组DNA甲基化模式不同。治疗方案上,后三种类型均推荐局部放疗与替莫唑胺化疗方案。预后差,5年总体生存率仅为25%-50%。
儿童型弥漫性胶质瘤推荐治疗方案。该表总结了儿童型弥漫性胶质瘤低级别和高级别两大分型的特征、WHO分级、分子层面特征及对手术可完全切除或部分切除后的治疗方案进行建议。
此外,局限性星形胶质瘤与儿童型弥散性低级别胶质瘤在分子(MAPK通路激活)及病理形态特征上相似,未来可能会根据DNA甲基化模式相近度和生物行为学特性来将它们划分为一大类。儿童中相对常见,药物反应性及预后相对较好(例如BRAF基因融合的毛细胞星形细胞瘤,应用MEK抑制剂效果显著)。
室管膜瘤的WHO分级与肿瘤发生的部分有较大的相关性,新版根据发生部位不同分五类:幕上室管膜瘤主要涉及ZFTA融合和YAP1融合,WHO 2-3级;后颅窝室管膜瘤根据DNA甲基化模式不同分PFA及PFB两型,主要区别在于PFB存在较多H3K27me3、全染色体异常和较好的预后,手术全切除后推荐观察,而PFA术后需要辅助放化疗;脊髓室管膜瘤与PFB类型均存在NF2高频缺失,但DNA甲基化模式不一致。除一个罕见的MYCN扩增亚型具高度侵袭性及脑脊液播散的特征外,脊髓室管膜瘤在形态和生物学特性方面似乎较PFB更良性。WHO 2-3级,完整切除后观察为主。
室管膜瘤肿瘤发生部位与分子分型及DNA甲基化模式有较大相关性,据此划分WHO分级及推荐治疗方案
总体而言,WHO-CNS5修订版重大进展对中枢神经系统肿瘤患者的治疗具有重要意义。WHO-CNS5修订了中枢神经系统肿瘤命名书写及分级方法;基于前沿测序及多组学技术等的发展,对肿瘤分子特征有了更全面细致的肿瘤类型和相关亚型划分,结合病理特征、分子分型特征及临床生物学特性及预后相关数据制定相应的整合诊断和分层来进行临床治疗决策。但研究团队同时指出,该分类系统仍不完美,分子检测的时间和经济成本也在一定程度上限制了临床决策及临床试验患者入组,前沿的检测技术尚未在全世界广泛普及。
WHO-CNS5是随着当前科学研究革新而不断修正改进的,旨在通过这些变化和解释来为世界各地病理学家和中枢神经系统肿瘤学专家的临床实践工作提供更适宜的临床指导,确保合适而及时的临床试验,精准分型下的规范化治疗能最大限度使中枢神经系统肿瘤患者获益。
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排版 | Sheila 校对 | uu
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