阿尔兹海默症
β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶-1（BACE1）在阿尔兹海默症（AD）的发病进程中具有重要作用。当神经元BACE-1的活性增加，可促进AD患者大脑中的淀粉样蛋白（Aβ）的产生。而抑制BACE-1的活性可减少AD患者大脑中Aβ的沉积，因此BACE-1抑制剂有望成为AD的治疗策略。
目前科学界已经开发出可透过血脑屏障的BACE-1抑制剂，临床相关实验证实有五种BACE-1抑制剂可以明显减少人类大脑中Aβ的产生。但是，服用这些药物并不能明显改善AD患者的认知功能，相反还会出现海马体积减少等突触相关障碍。面对这一困境，具有细胞靶向性BACE-1抑制剂或许才能对AD患者带来实际的好处。
2022年7月，来自康涅狄格州大学神经科学系的Riqiang Yan团队在Science advances发表题为“Targeted BACE-1 inhibition in microglia enhances amyloid clearance and improved cognitive performance”的研究论文，发现选择性抑制小胶质细胞的BACE-1能活化小胶质细胞，促进小胶质细胞对Aβ的吞噬，并增强AD模型小鼠的认知功能。
1.Aβ诱导小胶质细胞的BACE-1表达显著增加
通过对AD模型基因鼠（5XFAD小鼠）的大脑进行检测，发现AD模型小鼠脑中Aβ周围存在大量的小胶质细胞（IBA1阳性细胞），荧光共定位结果显示，小胶质细胞中BACE1的表达明显增加。
使用Aβ处理原代小胶质细胞，发现Aβ的处理能显著增加小胶质细胞BACE1的mRNA和蛋白的表达。并且BACE1的表达增加，会损伤小胶质细胞的吞噬功能，增加Aβ的沉积。
图1：Aβ诱导小胶质细胞的BACE-1表达增加
2.敲低小胶质细胞的BACE1促进Aβ的吞噬
使用CX3CR1-Cre小鼠和5XFAD小鼠进行杂交，随后在AD模型小鼠中使用他莫昔芬（TAM）诱导BACE1的沉默病毒的表达，特异性敲低小胶质细胞的BACE1，发现敲低小胶质细胞的BACE1能明显降低大脑Aβ沉积。
下一步研究敲低小胶质细胞的BACE1是否会影响小胶质细胞的吞噬功能，使用硫黄素S对Aβ进行荧光标记，发现敲低BACE1的小胶质细胞在硫黄素S标记的Aβ周围大量聚集，增加活化小胶质细胞的数量，并促进小胶质细胞对Aβ的吞噬。
图2：敲低小胶质细胞的BACE1促进Aβ的吞噬
3.敲低小胶质细胞BACE1改善AD模型小鼠的认知能力
接着对敲低小胶质细胞的BACE1是否能改善AD模型小鼠的认知障碍进行研究，Y迷宫探索实验发现，AD模型小鼠存在明显的空间记忆障碍，而敲低小胶质细胞的BACE1后，能恢复损伤的空间记忆能力。而使用情景型恐惧记忆模型也发现，敲低小胶质细胞的BACE1能增强AD模型小鼠对恐惧记忆的学习能力。
图3：降低小胶质细胞BACE1水平改善AD模型小鼠的认知能力
结论
本文研究人员发现特异性抑制小胶质细胞BACE1的功能，能促进小胶质细胞的活性，增加小胶质细胞对Aβ的吞噬，并改善AD模型小鼠的认知功能。本文面对目前临床上BACE1抑制剂无法改善AD患者认知功能的窘境，提出了一条新的破局之路。
参考文献：
1.Targeted BACE-1 inhibition in microglia enhances amyloid clearance and improved cognitive performance,Singh et al., Sci. Adv. 8, eabo3610 (2022)