长期以来，中枢神经系统由于缺乏运输免疫细胞的淋巴管一直被认为是“免疫豁免”器官。最近研究证实了在人类和其他动物的硬脑膜中存在淋巴管。这些脑膜淋巴管通过连接到颈深淋巴结（dCLN）不断地将液体和分子从中枢神经系统排出到外周系统中。
慢性应激被认为是引起抑郁症的重要环境因素，会引起机体免疫功能紊乱。已有研究表明慢性应激可促进外周免疫细胞通过血脑屏障进入大脑实质中，引起炎症反应。
2022年8月16日中山大学中山医学院叶小菁团队揭示了硬脑膜淋巴管功能介导性别差异的应激敏感性。
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应激引起雌性小鼠脑膜淋巴管障碍
研究人员发现亚慢性可变应激模型引起雌性小鼠表现出抑郁样和焦虑样行为，但雄性小鼠并未表现出抑郁样行为障碍。硬脑膜淋巴内皮细胞（LEC）标志物 LYVE1标记的脑膜淋巴管直径在亚慢性应激后的雌性小鼠中减小，在雄性小鼠中并未出现这种脑膜淋巴管的改变。
正常情况下在枕大池注射70KD示踪剂后在脑膜淋巴管作用下会将其转运到颈深部淋巴结中，但应激雌性小鼠中转运到颈深部淋巴结的示踪剂明显减少，这就表明雌性小鼠脑膜淋巴结存在结构和功能障碍。
图1：应激损害雌性小鼠硬脑膜结构
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脑膜淋巴管障碍促进应激敏感性
已有研究表明血管内皮生长因子-C（VEGFC）是一种分泌蛋白，与主要在LEC上表达的血管内皮生长因素受体3（VEGFR3）结合，以促进淋巴管的生长。注射过表达VEGFC病毒后应激雌性小鼠硬脑膜的上矢状窦、横窦等处LYVE1蛋白表达增加，脑膜淋巴管功能增强，并有效改善抑郁样行为。
另一方面，通过病毒工具降低硬脑膜处LYVE1蛋白表达，引起淋巴管功能障碍后可促进应激雄性小鼠表现出抑郁样行为。进一步通过结扎手术阻断脑膜淋巴管回流后也能明显促进雄性小鼠的应激敏感性。这就表明脑膜淋巴管损伤或脑膜淋巴道引流障碍增加雄性小鼠对应激的敏感性。
图2：脑膜淋巴管障碍促进雄性小鼠应激敏感性
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脑膜淋巴管障碍分子机制
为进一步了解亚应激引起硬脑膜淋巴管性别差异性的分子机制，研究人员通过单细胞测序技术应激后雌性小鼠硬脑膜淋巴管内皮细胞变化的基因主要涉及DNA复制、鞘磷脂生物合成、血清素摄入等信号通路，并发现236个富集差异性表达基因(156个上调，80个表达下调),其中细胞外基质的解离可能是介导脑膜淋巴功能的关键生物事件。
在这些差异性富集表达的基因中值得注意信号分子是趋化因子Ccl6。通过抑制Ccl6后亚应激并不能引起雌性小鼠抑郁样行为和脑膜淋巴管功能障碍。
图3：抑制Ccl6信号可缓解应激引起的抑郁样行为
总结
自2015年发现脑膜淋巴管以来，多个证据表明阿尔兹海默症，帕金森氏病、大脑肿瘤等多种神经系统疾病中存在紊乱。本文通过亚应激模型发现雌性小鼠表现出抑郁样行为障碍同时大脑硬脑膜淋巴管功能紊乱，这种紊乱具有性别差异性。
【参考文献】