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失眠啊，其实是个非常主观的问题。入睡困难、睡眠质量不佳、频繁醒来、未达到预期睡眠时间，这些都算是主观意义上的失眠。
失眠的后果相信大家也都或多或少有多体会，上班没精神、工作没效率，长期下来会影响生活质量，造成医疗保健和事故风险增加，同时也是抑郁、焦虑、酒精依赖等精神疾病和代谢、心血管疾病的风险因素。
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治疗失眠，可以从睡眠环境干预、心理干预和药物干预入手，但是大部分患者都会直接寻求药物帮助。在此基础上，安眠药会不会产生依赖性，副作用大不大，到底哪种安眠药最管用，就成了患者常年关注却好像始终没有定论的问题。
针对这些问题，牛津大学的Andrea Cipriani和他的研究团队在《柳叶刀》上发表了重磅文章，将现有的催眠药物在区分急性治疗和长期治疗的基础上，对药物疗效、可接受性、耐受性、安全性等多项临床主要结局进行了比较，为指导成人失眠药物选择提供了证据基础。
研究结果显示，经过综合考量，lemborexant和右佐匹克隆在疗效、可接受性和耐受性方面表现良好，但同时，这两种药物也有一些不可忽视的缺陷。
我们先来对安眠药的种类进行一下归纳分类。
①苯二氮卓类药物，例如劳拉西泮、奥沙西泮、阿普唑仑、艾司唑仑等。在此研究中，根据半衰期将苯二氮卓类药物分为三类，分别为短效（＜6小时）、中效（6-24小时）和长效（＞24小时）。
②Z类药物，例如佐匹克隆、右佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦等。
③抗组胺类药物，例如苯海拉明、多西拉敏、多虑平、曲唑酮等。
④松果体激素类，例如褪黑素、雷美替胺等。
⑤食欲素受体拮抗剂，例如lemborexant、seltorexant等新型安眠药物。
在此次系统评价中，研究人员只纳入了双盲随机对照试验，排除了毒副作用明显或滥用、依赖风险的药物以及纳入继发性失眠患者的试验。主要结局为疗效（定义为患者主诉的睡眠质量或对睡眠指数的满意度）、可接受性（通过因任何原因停止治疗的患者比例衡量）、耐受性（通过因任何不良事件而退出试验的患者比例衡量）和安全性（通过至少发生一种不良事件患者人数衡量）。
研究人员分别评估了各药物急性和长期治疗的疗效、可接受性和耐受性，其中急性治疗结局定义为治疗4周的数据（或优先选择最接近4周的数据），长期治疗结局定义为治疗3个月的数据。
研究选择过程
研究纳入了1977年5月1日至2021年11月25日期间发表的170项随机对照试验，最终共154项试验纳入分析，包括35280名患者分别接受共36种安眠药物治疗，12670名参与者随机分配为安慰剂对照。全部参与者平均年龄为51.7岁，62.8%为女性。
除米氮平外，所有安眠药物都在一项或多项试验中与安慰剂进行了急性治疗和长期治疗的随机对照试验。但是对于药物之间的相互比较，只有部分药物急性治疗的头对头试验结果，长期治疗只能依靠药物和安慰剂的对照研究进行分析。
在疗效方面，多种药物都在急性治疗中优于安慰剂，如苯二氮卓类药物（包括短效、中效和长效）、多拉西敏、右佐匹克隆、lemborexant等，但是由于多种药物缺乏长期治疗数据，只能得出右佐匹克隆和lemborexant的长期治疗效果优于安慰剂的结论。而药物之间的相互比较也只有短期治疗数据，短效苯二氮卓类药物优于lemborexant。
右佐匹克隆和emborexant与安慰剂对比的主要研究结局
可接受性方面，中效/长效苯二氮卓类药物和右佐匹克隆的急性治疗结局优于雷美替胺，而右佐匹克隆在长期治疗结局也优于雷美替胺，同时优于雷美替胺的还有唑吡坦。耐受性方面，右佐匹克隆也显示出更优于佐匹克隆的急性治疗结局。
安全性方面，苯二氮卓类药物、右佐匹克隆、唑吡坦和佐匹克隆劣于安慰剂、多虑平和扎来普隆，佐匹克隆劣于lemborexant和褪黑素。
具体来说，右佐匹克隆和唑吡坦与头晕、恶心的发生率增加有关，雷美替胺与疲劳发生率增加有关，lemborexant与头痛发生率增加有关，大部分药物（包括苯二氮卓类、右佐匹克隆、lemborexant）等都与嗜睡发生率增加有关。但是关于药物残留、脱瘾症状等严重不良事件的数据很少，以至于研究人员称“我们的分析没有意义”。
苯二氮卓类药物与安慰剂对比的主要研究结局
即使如此，这依然是研究人员已知的对成年失眠患者药物的最全面综合分析。总的来说，不论是急性治疗还是长期治疗，lemborexant和右佐匹克隆在疗效、可接受性和耐受性方面均表现良好，但是依然逃不开副作用问题，右佐匹克隆可能会导致严重的不良事件，而lemborexant干脆缺少相关的安全性数据。
苯二氮卓类药物在急性治疗中非常有效，但是耐受性和安全性较差，而且由于缺乏长期治疗的数据，并没有办法对这类药物的临床效果进行客观、严谨的评估。除失眠外，苯二氮卓类药物的适应证还有焦虑、恐慌、癫痫等，研究人员建议临床医生在开具处方时谨慎行事，尽量缩短治疗时间并定期随访。
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此外，研究人员发现不同年龄人群中的分析结果存在差异。在24项（5917名患者）关于老年人安眠药干预的Meta分析中，多虑平、扎来普隆和suvorexant被列为最佳选择。因此，研究人员推测年龄可能是治疗效果调节因素。
虽然研究人员已经对现有证据进行了尽可能全面的综合分析，得到了目前可用的指导成人失眠药物选择的最佳证据基础，但是仍不可能避免缺乏长期治疗数据、发表偏倚等因素的影响。未来的研究应更侧重于患者的个性化治疗，及时对治疗效果、耐受等做出反应。
参考文献：
[1]De Crescenzo F, D'Alò G L, Ostinelli E G, et al. Comparative effects of pharmacological interventions for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: a systematic review and network meta-analysis[J]. The Lancet, 2022, 400(10347): 170-184.
本文作者丨王雪宁