炎症性肠病中结直肠癌的机制和管理

Colorectal Cancer in Inflammatory Bowel Disease: Mechanisms and Management

Gastroenterology

炎症性肠病 (IBD) 是累及消化道的慢性炎症性肠病，受遗传、环境、免疫失调、微生物失调共同作用，这些因素对IBD的严重并发症结直肠癌 (CRC) 的发生具有潜在影响。虽然结肠炎相关的结直肠癌 (CAC) 与散发性CRC具有相似之处，慢性炎症被认为是CRC发展的驱动因素，IBD相关的CRC遵循“炎症——不典型增生——癌变”的基本途径。在内窥镜成像、内窥镜切除、药物预防的帮助下，监测并控制组织学的炎症累及、非常规的不典型增生、发育异常的前体病变，更易于预控CAC的发生。

IBD患者患CRC的风险是普通人的两倍，占所有CRC病例的1-2%。但由于IBD患者每1-5年会进行一次结肠镜检查，所以与非IBD相关CRC，即散发性CRC患者相比，IBD相关的CRC可以更早被诊断出来。

虽然由于药物治疗与结肠镜筛查检测的改进，目前CAC的比例正逐步下降，但是长期克罗恩病 (CD) 或溃疡性结肠炎 (UC) 患者患CRC的风险是普通人的2-3倍，并且CAC依旧是该人群死亡或进行结肠切除术的主要原因。一项对亚洲国家31,287名UC患者的Meta分析显示，CRC的总患病率为 0.85% (总体下降)，但10、20 和 30 年的累积风险分别为 0.02%、4.8% 和 13.9% (逐步上升)。

有研究对克隆细胞群进行慢性炎症刺激，发现并非微环境压力驱动，而是遗传与表观遗传学的改变促进肿瘤发生。散发性CRC主要分子途径变化为染色体不稳定性，微卫星不稳定性 (MSI)，CpG岛甲基化表型改变 (CIMP)。散发性CRC与CAC存在许多相同的驱动基因，如APC、KRAS、P53、PIK3CA、SMAD4、ARID1A、MYC等，但是这些基因发生变化的时间与频率略有差异，在CAC中发现，APC基因突变与缺失发生较晚，而P53突变与缺失发生较早 (图1)。

图1：结肠炎相关结直肠癌 (CRC) 与散发性结直肠癌的

分子发病机制比较

图源：参考文献 [1]

转录组学分析可将散发性CRC分为四个亚型，从而预测CRC行为变化 (图2)。CMS1组 (MSI免疫亚型) 包含大多数MSI阳性散发性CRCs，具有高突变、高甲基化、BRAFV600E突变、免疫细胞强浸润和好发近端结肠的特征。其余散发性CRC表现为染色体不稳定性，并分为3组：CMS2 (经典亚型) 可见上皮细胞分化，WNT和MYC下游靶点上调，以及 EGFR和HNF4A的高表达；CMS3 (代谢亚型)，可见富含KRAS突变与代谢途径的重编辑；而CMS4 (间充质亚型)，具有激活上皮-间充质转化和促进细胞因子合成分泌，基质细胞显著浸润的特征。当HNF4表达丧失和OSMR过表达时，间充质表型增加，由此可以推测，IBD患者中观察到结肠隐窝周围间充质的重塑可能有助于癌症发生。

图2：结直肠癌 (CRC) 的分子和免疫学分类

图源：参考文献 [2]

此外，肠道微生物的失调也可将IBD与CAC联系起来。IBD患者体内肠杆菌科的增加已被广泛证实，而且CAC患者体内也常见共生菌群的生态失调。其中，聚核梭杆菌Fn可以加速肿瘤的骨髓浸润并且刺激NF-κβ通路引起促炎作用；含pks岛编码的大肠杆菌可促进结肠上皮细胞增殖，促进DNA损伤引起肿瘤转化；产肠毒素的脆弱拟杆菌BET可以激活Wnt和NF-κβ通路，促进IL-17、Stat3等炎性介质释放，引起细胞增殖与DNA损伤。目前肠道细菌变化种类与CRC之间关联仍有待研究，也存在研究表明部分肠道微生物的变化会抑制肿瘤发展。

通过结肠镜检测发现，在结肠炎相关发育异常病变中，发育异常细胞占据整个隐窝高度 (图3B)；而IBD导致的结肠上皮不典型增生在组织学上类似散发的腺瘤，大多位于肿瘤隐窝的上部 (图3A)，并分为5类：高粘液性、杯状细胞缺陷、隐窝细胞不典型增生、Paneth细胞分化增多及锯齿型。其中，锯齿型又包含无柄锯齿状腺瘤与传统锯齿状腺瘤，无柄锯齿状腺瘤属于不典型增生，好发于女性与近端结肠，可见BRAF突变；传统锯齿状腺瘤属于典型增生，好发于男性与远端结肠，可见KRAS突变。通过观察细胞发育异常的形态与程度，可以推测肿瘤进展，判断IBD对CAC的作用程度。

图3：组织学上的低度不典型增生

图源：Courtesy of Noam Harpaz, MD, PhD.

目前，对CAC的决定因素及其相互作用独立相关的风险大小和重要性理解仍然不完整，临床仍采用非个性化治疗决定肿瘤筛查检查的时间以及随后的监测间隔。因此，以保护性和危险因素的当前证据为基础，综合国际指南，应用化学预防药物，开展个性化临床预防将成为未来发展趋势。

慢性炎症，原发性硬化性胆管炎，结肠上皮细胞不典型增生，一级亲属患病史，CRC家族史均可作为IBD引发晚期结直肠癌的危险因素。并且，由于多数CRC没有发生长期结肠炎，累积炎症负荷已替代绝对病程，成为判定前一次结肠镜检查炎症严重程度的独立预测因子。

在IBD缓解期的内窥镜检查可以评估炎症组织学范围与结构异常，从而进行风险分层。虽然有研究证明，接受内窥镜监视的IBD患者中早期CRC发现率高且死亡率低，而且可以进行风险分层，但是目前针对筛查时间的确定仍不够个体化。

在结肠镜检查方面，常规全结肠镜检查仍被广泛应用，但随着内镜技术发展，近年来多项研究发现色素内镜有益于发现IBD相关CRC，并且结肠不典型增生的检出率比常规结肠镜提高4-5倍。因此，目前多建议使用色素内镜对可疑病变部位进行靶向活检，监测不典型增生和结直肠癌。

根据患者的病程、病变范围、病理炎症程度以及合并疾病等情况，选择内镜下治疗或者外科手术治疗，并在病灶去除后个性化制定内镜监测方案，提高早期发现癌变的概率。

IBD慢性炎症可以引起CRC，因此持续完全控制炎症可以对CAC进行有效预防。在炎症癌变早期，使用水杨酸类药物通过非特异性抗炎途径与非IBD的CRC途径可以有效降低晚期结直肠肿瘤风险，但是确切剂量、开始时间、给药持续时间仍有待查证。虽然长期使用硫嘌呤可以增加老年人患非结直肠癌的风险，但也有研究表明硫嘌呤有成为预防药物的可能。

IBD的慢性炎症作用，引发患者免疫功能失调，胃肠道菌群紊乱，促进结直肠癌的发生。近年来，随着内窥镜成像与切除技术的进步以及生物制剂的使用，已对结肠上皮的不典型增生情况进行风险分层与有效控制。通过探索不典型增生的分子免疫学因素，利用炎症诱导的结肠癌的遗传、免疫学和微生物学机制，争取进一步降低CRC风险，可为IBD的CRC管理提供更有力的保证。

参考文献

1. Shah SC, Itzkowitz SH. Colorectal Cancer in Inflammatory Bowel Disease: Mechanisms and Management. Gastroenterology. 2022 Mar;162(3):715-730.e3.

来源：IBD Daily

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