脂质是细胞膜的主要成分，主要由内质网中的酶合成。在所有人体器官组织中，大脑的脂肪含量仅次于脂肪组织，占其干重的50%。大脑脂质主要由胆固醇（30%）、甘油磷脂（49%，其中33%为磷脂酰胆碱，16%为磷脂酰乙醇胺）以及6%鞘脂等组成。
2022年9月16日韩国脑研究所Jong Hyuk Yoon团队在Science Advances杂志上发表文章系统阐述了大脑脂质的功能及其在中枢神经系统疾病中的病理作用。
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大脑脂质的主要成分和功能
由于血脑屏障的屏障作用，中枢神经系统中的大多数甾醇是原位合成的。但也会有例外，血液游离胆固醇，主要是24-羟基胆固醇，可通过血脑屏障并渗透到CNS，维持胆固醇稳态过程。
大脑胆固醇占全身胆固醇总量的25%。胆固醇主要由星形胶质细胞形成，并通过富含胆固醇的脂蛋白（比如载脂蛋白E ，APOE)转移到神经元中，被用于维持神经突起和突触连接。血脑屏障在很大程度上阻碍中枢神经系统和外周组织之间的胆固醇交换，每天大脑和外周之间交换的比率低于 1%。
甘油磷脂是细胞膜的主要磷脂成分，其紊乱后影响神经膜的稳定性、渗透性和流动性。鞘脂是细胞膜的基本成分，主要分成鞘磷脂、脑苷脂和神经节苷脂3类，参与神经发生和突触发生，维持大脑功能。
鞘磷脂是髓鞘的主要成分，由神经酰胺的C-1羟基上连接磷酸胆碱（或磷酸乙醇胺）构成的鞘脂。大脑中的大多数脑苷脂是半乳糖神经酰胺。神经节苷脂是一种糖基部分含有唾液酸的鞘糖脂，在脑灰白质中含量很多，与神经生长因子一起促进神经干细胞再殖。
磷脂和鞘脂的合成是由脂肪酸诱发的。大脑主要产生饱和脂肪酸，但合成多不饱和脂肪酸的能力相对较差，因此需要从外周血液获得不饱和脂肪酸。二十二碳六烯酸（DHA）和花生四烯酸等不饱和脂肪酸调节突触可塑性和神经传递。
图1:大脑脂质功能
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大脑脂质失调与神经退行性疾病
大脑脂质代谢参与阿尔兹海默症淀粉样前体蛋白(APP)加工、β-淀粉样蛋白(Ab)产生和Ab聚集。已有研究表明阿尔兹海默症中胆固醇从星形胶质细胞转运到神经元的功能发生紊乱，这可能与APOE密切相关。APOE是主要的胆固醇载体，同时它也是阿尔兹海默症最有影响的遗传危险因素。ApoE4蛋白存在时，Aβ斑块在大脑中堆积。
鞘脂代谢与Ab低聚物Ab42的形成高度相关，鞘磷脂累积后降低γ-分泌酶的活性，因此水解Aβ减少。阿尔兹海默症患者酸性鞘磷脂酶和酸性神经酰胺酶水平明显升高，引起鞘磷脂形成减少。
正常生理状态α-突触核蛋白维持突触功能稳定，调节多巴胺的形成。但在帕金森患者存在α-突触核蛋白异常聚集，形成产生路易体(即纤维化的α-突触核蛋白)和多巴胺能神经元死亡。
帕金森病患者的初级视觉皮层三酰甘油水平降低，甘油二酯水平升高。磷脂酶D1可通过自噬潮抑制a-syn积累，减弱其细胞毒性，而帕金森病患者磷脂酶D1活性降低。
亨廷顿病（又称亨廷顿舞蹈症），是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病。亨廷顿病患者鞘氨醇-1-磷酸裂解酶1水平升高（鞘脂代谢过程中的关键酶），鞘氨醇激酶1水平降低。
图2：多组学研究技术
总结
质谱分析、免疫荧光实验、核磁共振波谱分析等技术是分析脂质成分的主要研究技术。近年来新兴的脂质组学技术更是将脂质化合物的功能研究带入新世界。未来可能通过整合脂质组学、代谢组学、蛋白质组学、转录组学等多个组学技术，应用于基础医学和临床中。
【参考文献】
1.Yoon et al., Sci. Adv. 8, eadc9317 (2022),
Brain lipidomics: From functional landscape toclinical significance
文章中图片均来自于参考文献