淀粉样蛋白（Aβ）是阿尔兹海默症（AD）发病机制的关键分子，在AD的研究历程中，清除Aβ的相关研究一直被认为是AD治疗的核心，一般认为Aβ通过淀粉样前体蛋白（APP）通过β位点APP裂解酶1（BACE1）和γ-分泌酶的协同作用下生成。Aβ早期可影响神经元的突触功能，通过降低突触功能诱导认知障碍，进而加剧AD的发病进程。
去整合素和金属蛋白酶10（ADAM10）是神经元组成性的α-分泌酶,参与APP的水解代谢，而这一过程不仅可以阻止Aβ的产生，还可以通过诱导具有神经保护作用的可溶性APPα的分泌。此外ADAM10定位于神经元的突触部位，在稳定突触功能中具有重要作用。在AD患者中ADAM10的内吞作用增加，导致突触部位的ADAM10水平显著降低。因此干预ADAM10的内吞过程，上调ADAM10的突触定位和活性，有可能成为治疗AD的有效手段。
2022年7月6日，来自意大利米兰大学药理学和分子生物学系的Elena Marcello团队在Molecular therapy（IF=12.91）发表题为“The development of ADAM10 endocytosis inhibitors for the treatment of Alzheimer’s disease”的研究论文，该团队开发出一种安全性的细胞渗透肽，可通过干预ADAM10的内吞作用，上调ADAM10的突触定位和活性，增强突触可塑性，并改善AD小鼠的认知障碍。
1.细胞渗透肽PEP3抑制ADAM10的内吞作用
通过将ADAM10的精氨酸残基在蛋白质数据库进行分析，发现了和ADAM10的C末端区域高度一致的活性肽，并设计出活性干扰肽PEP3来特异性阻断ADAM10的内吞过程。
细胞水平发现， PEP3干扰肽，可阻断ADAM10和AP2的相互作用，抑制ADAM10的内吞过程，并增加ADAM10在突触部位的定位。随后在小鼠腹腔注射PEP3，发现PEP3能渗透血脑屏障，并阻断ADAM10和AP2的相互作用，并促进ADAM10在突触部位的富集。
图1：细胞渗透肽PEP3抑制ADAM10的内吞作用
2.PEP3具有良好的安全性并上调ADAM10的活性
下一步对PEP3进行14天治疗的安全性评估，通过对小鼠体重、摄食量、白细胞与红细胞数量、血小板计数和相关临床生化检测分析发现，腹腔注射治疗记录的PEP3并不会影响主要器官的功能，也不会引起全身性的代谢异常。并且发现PEP3治疗后能明显上调ADAM10的活性，并改善正常小鼠新事物认知的能力。
图2：PEP3上调ADAM10的活性增强小鼠的新事物认知能力
3.PEP3增强突触可塑性并改善认知障碍
对神经元的突触功能进行分析，发现PEP3治疗后能特异性上调突触部位的NMDA受体GluN2A亚基的表达，而不影响其他谷氨酸受体亚基的表达。对神经元的树突棘密度进行分析，发现PEP3治疗明显增加短粗型树突棘的密度。
AD模型小鼠的认知能力进行研究。发现在6个月大的APP/PS1模型小鼠中给予PEP3进行治疗，可阻断ADAM10和AP2之间的相关作用，抑制ADAM10的内吞，增强突触可塑性并改善APP/PS1模型小鼠的认知功能。但是在12个月大的APP/PS1模型小鼠中，并不存在上述现象。
图3：PEP3增强神经元的突触可塑性
结论
本文作者通过设计出靶向抑制ADAM10内吞的干扰肽PEP3，发现PEP3可通过促进ADAM10的突触定位，增强神经元的突触可塑性改善AD患者的认知障碍，为AD患者的早期治疗提供了一条新的策略。
参考文献：
1.https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2022.03.024