妇产科门诊来了一位忧心忡忡的女性患者：
小慧今年 26 岁，刚刚新婚蜜月旅行回家，就出现间断低热，伴关节疼痛、面部发红的症状。
本以为是旅途劳累，外出日晒导致，可在医院就诊检查后，被确诊为系统性红斑狼疮。
正值备孕期的小慧非常焦虑：发出了一连串的疑问：「大夫，我还可以生孩子吗？有没有更好的治疗办法？用上药后我还能怀孕吗？会不会对孩子不好？」
小慧的这些问题如何解决？有兼顾治疗和备孕的治疗方案吗？今天一起来梳理下。
育龄期女性是风湿免疫疾病的高发人群，比如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎等（表 1）[1]。
近年来随着新型抗风湿药物，诸如阿达木单抗、培塞利珠单抗等生物制剂以及托法替布等小分子靶向药物的不断发展和广泛应用，极大地丰富了风湿病女性尤其是育龄期女性的治疗选择，有助于持续稳定的控制病情，也使得育龄期女性患者可以实现生育愿望。
表 1. 常见风湿病在育龄期女性中的患病率[1]
风湿免疫病对生育力及妊娠有不良影响，疾病控制可改善预后
1. 类风湿关节炎可延长受孕时间，增加早产风险
研究表明，RA 女性的受孕时间长于健康女性[2]。荷兰一项前瞻性队列研究发现，245 例尝试怀孕或处于妊娠早期的 RA 女性中，42% 的女性的受孕时间超过 12 个月，与受孕时间延长相关的因素包括高龄（随着年龄增加而延长）、无生育经历、疾病活动度（随着病情加重而延长），以及孕前使用非甾体类抗炎药和较高剂量的泼尼松（> 7.5 mg/天）[3]。
疾病活动度得到充分控制的 RA 女性的妊娠结局与一般人群相当。而妊娠晚期疾病活动度较高的 RA 女性，其分娩小于胎龄儿和早产儿的风险升高[4-5]。
此外，丹麦的一项全国研究显示，与非 RA 妊娠女性相比，孕前确诊 RA 的母亲，早产风险明显升高，而分娩后确诊 RA 的母亲也得出了相同的结果[6]。
2. 系统性红斑狼疮提高围产期多种并发症风险
多项研究表明，SLE 女性发生妊娠并发症的风险升高。来自全美住院患者样本数据库的一项数据分析[7]，纳入从 2000～2003 年的 1,670 万例次妊娠分娩住院患者，其中有 13,555 例次 SLE 患者。
结果显示，与其他女性相比，SLE 患者血栓形成、感染、血小板减少和输血的风险高出 3～7 倍，发生剖宫产（OR 1.7）、早产（OR 2.4）和子痫前期（OR 3.0）的风险也有不同程度升高。
其中子痫前期和早产是 SLE 女性妊娠期最常见的并发症，发生率分别为 13%～35%[8]和 20%～54%[8]，而在普通产妇中发生率分别为 4.6%[9]和 9.62%[10]。9.4%～35% 的 SLE 女性妊娠会出现胎儿生长受限或小于胎龄儿[8]，而该研究中一般人群中这个比例为 19.3%[11]。高疾病活动度、高血压和狼疮性肾炎存在均有可能增加上述并发症风险。
3. 银屑病关节炎、强直性脊柱炎增加早产与剖宫产风险
一项瑞典的队列研究纳入了全国范围内 41,485 例单胎妊娠者[12]，其中 541 例来自 PsA 母亲，40,944 例来自非 PsA 母亲。结果显示，PsA 增加了早产以及剖宫产的风险，但并未增加子痫前期、死产及其他产科并发症的风险。
另一项瑞典的基于全国范围的病例对照研究，纳入 388 例次 AS 女性患者，结果显示，与普通人群对照组相比，AS 患者妊娠分娩时，发生剖宫产和早产风险升高[13]。
围孕期、脯乳期药物治疗安全最重要，一表读懂用药方案
为降低不良妊娠结局风险，围孕期疾病控制尤为重要。然而风湿病患者面临着疾病药物治疗与安全妊娠的双重困扰。
因此，相关领域医务工作者应科学指导此类患者在围受孕期、孕期和哺乳期安全使用抗风湿病药物。2020 年美国风湿病学会（ACR）就妊娠期和哺乳期用药给出了指南推荐[14]（详见表 2）。
表 2 围受孕期、孕期和哺乳期抗风湿病药物推荐[14]
结语
持续稳定的控制病情是育龄期女性患者实现生育意愿的必要前提。多项研究表明，高疾病活动度往往与生育力降低或不良妊娠结局相关。围孕期应选用合适药物治疗，以控制疾病活动度，使育龄期女性达到更好的孕产结局。
内容审核：武妙兰、支锦程
封面图来源：图虫创意
参考文献
[1]. Giles I, Yee CS, Gordon C. Stratifying management of rheumatic disease for pregnancy and breastfeeding. Nature Reviews Rheumatology, 2019, 15(7).
[2]. Jawaheer D, Zhu JL, Nohr EA, Olsen J. Time to pregnancy among women with rheumatoid arthritis. Arthritis & rheumatology, 2014, 63(6): 1517-1521.
[3]. Brouwer J, Hazes JM, Laven JS, Dolhain RJ. Fertility in women with rheumatoid arthritis: influence of disease activity and medication. Annals of the rheumatic diseases, 2015, 74(10): 1836-1841.
[4]. Bowden AP, Barrett JH, Fallow W, Silman AJ. Women with inflammatory polyarthritis have babies of lower birth weight. The Journal of rheumatology, 2001, 28(2): 355-359.
[5]. de Man YA, Hazes JM, van der Heide H, Willemsen SP, de Groot CJ, Steegers EA, Dolhain RJ. Association of higher rheumatoid arthritis disease activity during pregnancy with lower birth weight: results of a national prospective study. Arthritis and rheumatism, 2009, 60(11): 3196-3206.
[6]. Rom AL, Wu CS, Olsen J, Kjaergaard H, Jawaheer D, Hetland ML, Vestergaard M, Morch LS. Fetal growth and preterm birth in children exposed to maternal or paternal rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study. Arthritis & rheumatology, 2014, 66(12): 3265-3273.
[7]. Clowse ME, Jamison M, Myers E, James AH. A national study of the complications of lupus in pregnancy. American journal of obstetrics and gynecology, 2008, 199(2): 127 e121-126.
[8]. Clowse ME. Lupus activity in pregnancy. Rheumatic diseases clinics of North America, 2007, 33(2): 237-252, v.
[9] Abalos E, Cuesta C, Grosso AL, Chou D, Say L. Global and regional estimates of preeclampsia and eclampsia: a systematic review. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology, 2013, 170(1): 1-7.
[10]. Purisch SE, Gyamfi-Bannerman C. Epidemiology of preterm birth. Seminars in perinatology, 2017, 41(7): 387-391.
[11]. Lee AC, Kozuki N, Cousens S, Stevens GA, Blencowe H, Silveira MF, Sania A, Rosen HE, Schmiegelow C, Adair LS, Baqui AH, Barros FC, Bhutta ZA, Caulfield LE, Christian P, Clarke SE, Fawzi W, Gonzalez R, Humphrey J, Huybregts L, Kariuki S, Kolsteren P, Lusingu J, Manandhar D, Mongkolchati A, Mullany LC, Ndyomugyenyi R, Nien JK, Roberfroid D, Saville N, Terlouw DJ, Tielsch JM, Victora CG, Velaphi SC, Watson-Jones D, Willey BA, Ezzati M, Lawn JE, Black RE, Katz J, Group CS-f-G-A-PBW. Estimates of burden and consequences of infants born small for gestational age in low and middle income countries with INTERGROWTH-21(st) standard: analysis of CHERG datasets. Bmj, 2017, 358: j3677.
[12]. Remaeus K, Stephansson O, Johansson K, Granath F, Hellgren K. Maternal and infant pregnancy outcomes in women with psoriatic arthritis: a Swedish nationwide cohort study. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology, 2019, 126(10): 1213-1222.
[13]. Jakobsson GL, Stephansson O, Askling J, Jacobsson LT. Pregnancy outcomes in patients with ankylosing spondylitis: a nationwide register study. Annals of the rheumatic diseases, 2016, 75(10): 1838-1842.
[14]. Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, Chambers C, Clowse MEB, Lockshin MD, Marder W, Guyatt G, Branch DW, Buyon J, Christopher-Stine L, Crow-Hercher R, Cush J, Druzin M, Kavanaugh A, Laskin CA, Plante L, Salmon J, Simard J, Somers EC, Steen V, Tedeschi SK, Vinet E, White CW, Yazdany J, Barbhaiya M, Bettendorf B, Eudy A, Jayatilleke A, Shah AA, Sullivan N, Tarter LL, Birru Talabi M, Turgunbaev M, Turner A, D'Anci KE. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Reproductive Health in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Arthritis & rheumatology, 2020, 72(4): 529-556.