“与其认为你是在保护我，我希望你批准该药，这样我才有活下去的机会。”
撰文 | 凌骏
来源 | “医学界”公众号
当地时间9月29日，在争议声中，美国FDA批准了一款渐冻症治疗新药——AMX0035。
该决定被认为再次动摇了FDA的新药审评标准。今年3月，因疗效证据不足，FDA一个独立委员会在投票中以6:4对上市申请予以初步否决。但此后，上万份来自渐冻症社区的邮件发送到了FDA办公室，要求重新评估决定。9月7日召开的二次会议上，同一个委员会则建议批准该药物。
业内分析，公众舆论或在AMX0035的获批中起到关键作用。委员会成员之一Mark Weston对新药的疗效证据不足表示失望，但依然投了“赞成票”，他对《纽约时报》表示，这是因为“无法将客观看法与自己未被满足的需求脱钩”——他也是一名渐冻症患者。
目前，全球大约有50万渐冻症患者，每年新增约6000例。患者全身肌肉会逐渐萎缩，失去语言和行动能力，平均生存期3至4年。此前，仅有两款药物在美国获批上市，但效果极其有限。其中一款药物，数据显示可能只能延缓2-3个月的生存期。
曲折的获批决定
AMX0035的构思最早源于两名美国的在校本科生，他们提出将苯丁酸钠和牛磺酸二醇联合使用，可以保护大脑中因渐冻症进展而死亡的神经元。后来他们成立了一家公司，致力于该药物的研发。
AMX0035的联合发明人
用于上市申请的关键2期临床数据公布于2020年，纳入了137例渐冻症患者，2/3使用AMX0035，1/3使用安慰剂，结果显示：
24周内，治疗组患者的ALSFRS-R评分比安慰剂组高2.32分——ALSFRS-R被认为是渐冻症药物研发的金标准，包含对12种身体机能进行评分，如行走、语言、吞咽、呼吸等。平均来说，AMX0035患者每月评分下降1.24，而安慰剂组下降1.66，AMX0035似乎延缓了疾病进展。
另一项揭盲后的扩展研究数据则显示，90例患者中，早期接受AMX0035治疗的患者，在住院、使用呼吸机或死亡之前的中位时间，增加了约6.5个月。
但这些数据最初并未打动FDA，包括入组人数较少、试验细节设计和执行层面的缺陷等，2021年4月，FDA认为需要等更大规模的3期临床结果出炉——2024年中旬，才能接受该药的上市申请。
2021年9月，FDA改口，允许该药以2期临床试验的结果进行上市申请，但需进一步评估。2022年3月，FDA的一个独立顾问委员会召开会议，最终以6:4的反对性投票结果，认为2期临床数据不足以证明AMX0035有效。
但仅仅又过了6个月——期间没有任何新的疗效数据出炉，9月7日，FDA的态度发生了根本性的改变。直到昨日（29日），AMX0035正式获批上市。
渐冻症社区“联名上书”
在9月7日的听证会上，FDA神经科学办公室主任Billy Dunn博士向制药厂商提出了一个问题，如果AMX0035现在获批，却在两年后的3期临床结果中被证明无效，企业是否会主动退出市场，节省FDA因需撤回药物而走流程的时间？
药企相关负责人表示，会。《纽约时报》分析认为，这一承诺说服了FDA。
但最终打动FDA的并不只有企业的承诺。早在2014年，由渐冻症患者发起的“冰桶挑战”便风靡全球，该活动旨在让更多人认识到渐冻症，并募集善款。在当时募集到的资金中，有220万美元被赠予支持AMX0035的研发。
冰桶挑战
2021年4月起，渐冻症社区开始大规模向FDA“施压”，包括征集签名、发送邮件、组织活动等。
“与其认为你（的谨慎考虑）是在保护我，我希望你批准该药，这样我才有活下去的机会。”41岁的患者Brian Wallach在证词中表示，渐冻症已严重损伤了他的语言能力。
按照FDA此前的计划，确证AMX0035的疗效，至少要等2024年的3期临床结果，但对于中位生存期只有39个月的渐冻症患者来说，两年的等待时间无法承受。
事实上，每年都有成千上万名渐冻症患者在等待新疗法中死去，依旧活着的，也在承受着不可逆的身体功能丧失。他们对于新药上市的态度朴素且直观：就算有明显的副作用，也愿意尝试哪怕只能换取微弱效果的治疗方式。
临床试验参与者之一Gregory Canter表示，自从三年前开始使用这种药物以来，“我的功能衰退速度已经大大放缓”。此外，一些亲身经历渐冻症治疗的临床医生也支持AMX0035的获批，他们的“同情心”发言同样出现在致FDA的证词中。
据《纽约时报》披露，在一份关于该药物的摘要备忘录中，FDA写道：
AMX0035的有效性证据存在不确定性，但鉴于渐冻症的严重性以及大量未被满足的需求，这种不确定的水平是可以接受的。同时益处大于风险，因为试验中没有任何重大的安全性问题。
争议还在持续
“该公司可以在等待更好证据的同时，免费为患者提供治疗。但我认为现在还没有达到标准，允许他们出售这种药物。”美国国立卫生研究院Kenneth Fischbeck博士对《纽约时报》表示，他在会议上投了反对票。
Kenneth Fischbeck博士不是唯一持反对态度的专家，不少人对FDA的“弹性标准”表示担忧，如果FDA为AMX0035开了“绿灯”，那未来碰到类似情况，界限又在哪里？降低多少标准才算合适？
事实上，作为新药审评的权威机构，FDA决定的影响往往是多方面的。
目前，渐冻症的发病机制仍不明确，AMX0035的获批是否意味着其治疗路线获得了“官方认可”？若大量与渐冻症相关的科研、商业开发等人力、物力、时间因此投入到该技术路线，最终AMX0035却被证明失败，是否反而耽误了渐冻症治疗的发展？
另一方面，在降低上市审评标准这件事上，FDA已经“翻过一次车”。
2021年6月7日，FDA在一片质疑声中批准了18年来首个阿尔茨海默病新药——Aduhelm。阿尔茨海默病和渐冻症有太多相似之处，随着时间推移身体状况逐渐恶化，却没有任何有效的治疗方式。
但Aduhelm的临床试验仅从生物学标志物层面观察到了效果，几乎没有证据能体现出现实层面的疾病改善，且由于相对较大的副作用，尽管获批上市，却被排除在国家医保计划外，商业化道路宣告失败。
目前，AMX0035上市后的价格暂未披露，但美国临床和经济评论研究所6月份的一份报告对该药的成本效益表示怀疑。一种折中方案是，付款方（医保/商保等）先以几乎成本的价格支付，直到疗效证据充足后，允许药品价格上涨至市场价格。
“目标是每个有资格获得该药的患者，都能尽可能快速有效地获得治疗，因为我们知道渐冻症患者及其家人没有时间等待。”在FDA宣布批准后，该公司在一份声明中表示。
可预见的是，在最终3期结果出炉前，争议依旧会持续。但对于渐冻症群体来说，至少眼下，他们看到了前所未有的希望。
美国渐冻症协会主席Calaneet Balas在一份声明中表示，FDA的决定是整个渐冻症社区的胜利，他们齐心协力倡导尽早批准AMX0035。
参考资料：
[1]FDA approves first ALS drug in 5 years after pleas from patients，https://www.washingtonpost.com/health/2022/09/29/als-drug-fda-approval/
[2]F.D.A.Approves A.L.S.Treatment Despite Questions About Effectiveness，https://www.nytimes.com/2022/09/29/health/als-treatment-relyvrio.html
来源：医学界
校对：臧恒佳
责编：田栋梁
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